Novas Opções e Preparações na Terapia com Hormônio de Crescimento

Novas Opções e Preparações na Terapia com Hormônio de Crescimento

Novas Opções e Preparações na Terapia com Hormônio de Crescimento

RESUMO
Nos últimos 20 anos, o hormônio de crescimento recombinante humano (GHhr) vem sendo utilizado para tratar a deficiência do hormônio de crescimento (GH) em crianças e, mais recentemente, em adultos. Porém, a necessidade de injeções diárias compromete a aderência ao tratamento. Esforços de melhorar esta aderência incluem o uso de canetas e dispositivos desprovidos de agulha, haja vista que as bombas de infusão, nem sempre são fisiológicas e são de uso restrito. Quando a finalidade do tratamento for o crescimento, a terapêutica diária com GHhr continua a mais recomendada. Contudo, a expansão da terapêutica com GH, especialmente nos usos mais recentes e em adultos, necessitará de outras preparações. No momento atual, os secretagogos orais não têm eficácia comprovada para a utilização clínica, e as formulações de depósito de GHRH e de GH, que melhorariam a aderência dos pacientes, ainda requerem mais estudos de eficácia em longo prazo e segurança. (Arq Bras Endocrinol Metab 2008; 52/5:917-924)
Descritores: Deficiência do hormônio de crescimento; Tratamento com hormônio de crescimento.

Há mais de 60 anos foi isolado o hormônio de crescimento (GH) bovino (1). Desde 1986, o GH recombinante humano (GHhr) vem sendo usado para tratar crianças com deficiência de GH (DGH) e déficit de crescimento (2,3). Posteriormente, foi reconhecido que o GH não é somente requerido durante a infância, e que o tratamento de indivíduos adultos com DGH é atualmente um uso adicional (4).
Além do tratamento do déficit de GH em crianças, outras indicações do tratamento com GH incluem a síndrome de Prader-Willi (5), recém-nascidos pequenos para a idade gestacional, síndrome de Turner (6,7), insuficiência renal crônica (8) e baixa estatura idiopática. Usos não estabelecidos incluem displasias ósseas, fibrose cística e artrite reumatóide juvenil (9). Mais recentemente, o GH começou a ser usado em adultos para o tratamento da DGH e eventualmente no tratamento antienvelhecimento, reduzindo os efeitos da “somatopausa” (10), entre eles, modificações na composição corporal, no perfil lipídico, na resistência à insulina e na qualidade de vida (10-13).
A terapia atualmente recomendada com injeções diárias de GHhr têm segurança e eficácia estabelecidas (3,4,14), porém pode se tornar estressante e, conseqüentemente, limitante para a aderência ao tratamento (15).
Nesse trabalho, serão discutidas maneiras de melhorar a aderência à via subcutânea convencional, além do uso do chamado GH bioequivalente. A seguir, será analisado o uso dos secretagogos de GH e de formulações de depósito para o GH e o hormônio liberador do
GH (GHRH).

ALTERNATIVAS PARA O GH SUBCUTÂNEO DIÁRIO
Canetas
Para tornar mais fácil a aplicação diária do GH recombinante, preconiza-se o uso de um sistema de injeção por meio de canetas com agulhas menores (16-18).
Esse tipo de aplicação é mais conveniente, mais barata, melhor aceita pelos pacientes. Há menor desperdício da medicação (19), menor chance de contaminação (20) e preparo menos complexo. Ademais, a aplicação por meio da caneta estaria associada a menores dependências e erros de dosagem (19,21).

Administração transdérmica de GHhr desprovida de agulha
Assim como as canetas de injeção manual, a administração transdérmica de GHhr livre de agulhas foi introduzida em uma tentativa de melhorar a acurácia, a flexibilidade, a facilidade, aconveniência e a aderência ao uso (7,22-26), inclusive em crianças com aversão a agulhas (27). Ao acionar o gatilho, a solução de GH é expelida sob alta pressão pelo aparelho para o tecido subcutâneo (8,28). É importante ressaltar que essa técnica é bioequivalente à tradicional, e tão efetiva quanto, mantendo-se as concentrações de IGF-1 nos níveis de normalidade e promovendo melhora da taxa de crescimento em crianças (8,27,29), com resultados eventualmente melhores que as injeções convencionais (8,30) e com menos efeitos colaterais, apenas locais (27,31).

Bombas de infusão
Uma vez que a secreção de GH humano é pulsátil e com predomínio noturno (32), a reposição do GH exógeno deveria ser feita também de maneira pulsátil, inicialmente avaliado em ratos (33). Dessa forma, bombas de infusão portáteis, com administração contínua de GH, vêm sendo estudadas (34). Apesar de o padrão endógeno da secreção de GH ser pulsátil, um estudo em ratos DGH demonstrou que o complexo ternário é induzido mais efetivamente quando houve injeção contínua de GH, em comparação à injeção pulsátil (35), enquanto a infusão contínua foi semelhantemente efetiva em humanos (36).
Há relatos de níveis maiores do fator de crescimento semelhante à insulina tipo I, IGF-1 (37-39) e também da proteína ligadora de IGF-1 tipo 3 (IGFBP3) com a administração contínua no efeito final, tanto em terapia de curta (34) quanto de longa duração, sobre os níveis de IGF-1, IGFBP3, metabolismo ósseo, composição corporal, sensibilidade à insulina, metabolismo de lipoproteínas (11,40) e níveis de ácidos graxos livres (41). Apesar de evitar aplicações diárias (41), não corresponde à indicação viável, sobretudo em regiões com aspectos culturais e climáticos peculiares como as nossas.

GH bioequivalente
As proteínas derivadas de DNA recombinante podem ser expressas em diferentes sistemas biológicos com o produto final exibindo a mesma estrutura e as mesmas propriedades físico-químicas originais. Esses produtos têm sido chamados biossimilares na Europa (42). Valtropin® é um GHhr produzido utilizando o fungo Saccharomyces cerevisiae e pertence à classe das proteínas biotecnologicamente derivadas. Seu perfil farmacológico e atividade biológica parecem comparáveis aos produtos disponíveis atualmente (14).
Um estudo controlado, randomizado, multicêntrico, duplo-cego comparou o Valtropin® com o GHhr Humantrope® em 149 crianças com DGH. O Valtropin® foi considerado equivalente, seguro e comparável a esta forma de GHhr, garantindo seu uso na prática clínica em
crianças com DGH. Estudos de longa duração são necessários para estabelecer sua eficácia e segurança, como ocorreu com as outras formas de GHhr (43,44).

Novas preparações
As opções para evitar as injeções diárias subcutâneas de GH seriam o uso dos secretagogos orais e as formulações de depósitos de GH e de GHRH.
Secretagogos de GH (GHS) Os trabalhos pioneiros desenvolvidos por Bowers e cols. resultaram a descoberta de peptídios liberadores
de GH (GHRPs), incluindo o hexapeptídeo GHRP-6 (45). Pesquisas posteriores levaram ao desenvolvimento de um número considerável de GHRPs e dos secretagogos oralmente ativos de GH (GHS). O receptor para o GHS, do tipo de membrana celular acoplado à proteína G, foi clonado (46). Em seguida, a existência de subtipos desse receptor foi sugerida (46,47) e o ligante endógeno para o receptor GHS, a ghrelina, foi identificado (48).
Com o passar dos anos desenvolveu-se um tripeptídeo, o NN703 (49), para administração oral e potente estímulo da secreção de GH em humanos saudáveis, reduzindo o estímulo na secreção do hormônio ACTH, cortisol e prolactina (45,50-53), conforme demonstrado também com a ghrelina (54). O tratamento-padrão de reposição de GH continua sendo as injeções subcutâneas diárias. Com elas, as concentrações de GH se elevam por mais de 12 horas após a injeção subcutânea (55). Os secretagogos de GH aumentam, sobretudo, a secreção basal de GH (56). Portanto, a administração de um GHS em adultos com DGH pode ser mais conveniente com a peculiaridade de ampliar a liberação basal de GH maior do que a injeção subcutânea (57).
Em adultos com DGH idiopática, o tratamento com um GHS oralmente ativo, o MK-0677, aumentou a média de concentração de GH por 24 horas, assim como o nível sérico de IGF-1 (58). Portanto, alguns pacientes com DGH podem apresentar resultados significativos em resposta aos GHS (57). Entretanto, apesar de o interesse despertado pelos GHS, nenhum estudo demonstra, de modo convincente, sua utilização. Svensson e cols., em um estudo recente, verificaram que apenas 11% de 83 pacientes responderam com pico de concentração de GH após a
primeira e/ou última administração de NN703 (57).
Portanto, somente a minoria dos pacientes com deficiência moderada de GH poderia se beneficiar com o uso do NN703. Observou-se que os pacientes com DGH isolada, genética e grave, por causa da mutação no gene do receptor do GHRH, apresentaram resposta pequena,
porém significativa, na secreção de GH, quando estimulada pela administração endovenosa do growth hormonereleasing peptide-2 (GHRP-2). Esta resposta sugere que o sistema de sinalização intacto do GHRH não é condição absolutamente necessária para a ação do GHRP-2.
Porém, a diferença entre os picos de GH no grupo com DGH (4,5 vezes) e no grupo-controle (79 vezes), em relação aos valores basais do GH, indica a não possibilidade de utilização terapêutica dos GHS neste modelo, seja por via endovenosa ou por via oral (59).

Utilizando uma formulação de depósito, o GHRP-6 (growth hormone-releasing peptide-6) peguilado, Park e cols. desenvolveram microesferas de ácido polilactídeo co-glicolídeo (PLGA), semelhantes àquelas utilizadas no GH de depósito, para albergar esta formulação, ainda em fase de testes in vitro (60).

GH de depósito
O processo de desenvolvimento das formas de liberação lenta é complexo e no caso específico do GH, por se tratar de proteína, exige mais cautela, pois condições estressantes (temperatura, pH, solventes orgânicos) podem gerar desnaturação, oxidação ou agregação protéica, e tornar esta molécula inativa, ou até mesmo imunogênica. Graças ao desenvolvimento da biologia molecular, a engenharia genética permitiu o desenvolvimento de diversas formas de GH de longa ação sem prejudicar sua segurança e seu resultado terapêutico.
No entanto, esta é uma área em expansão, e muito ainda há a evoluir. Entre as novas formas, se destacam: o GH peguilado, o GH conjugado com hialuronato e o GH em microesferas. Outras formas de GH, que ainda estão em fase de teste em animais ou em elaboração
são: micropartículas de GH macrolídeo, GH cristalino, GH inalável e transdérmico (61).
O GH peguilado é desenvolvido a partir da modificação da molécula de GH pela adição de um polímero, o polietileno glicol, o que permite a redução do clearance renal desta droga, aumentando sua meia-vida plasmática, apesar de reduzir sua atividade molecular (62). Por ser recente, há poucos estudos que avaliaram sua eficácia e segurança. Um estudo analisando a administração de GH peguilado em 56 adultos normais sub-metidos a diferentes doses, demonstrou que 60 µg/ kg/dose era eficaz em elevar os níveis de IGF-1 e não acarretava efeitos colaterais significativos (63). Em seguida, esta dose utilizada em oito indivíduos com DGH de início na idade adulta, propiciou pico de IGF-1 em 48 horas e cujos níveis permaneceram acima do nível basal por 14 dias, com média de sete dias, sugerindo, portanto que o GH peguilado poderá ser utilizado em ensaios clínicos na dose de 60 µg/kg com injeções subcutâneas a cada sete dias (64).
A conjugação do GH com hialuronato de sódio (HS) ofereceu outra forma de administração do GH. O ácido hialurônico está presente no líquido sinovial e no tecido conjuntivo, sendo degradado pela hialuronidase. Esta mesma enzima atua sobre a molécula formada pelo GH e pelo HS, permitindo a paulatina, mas completa, liberação do GH para a corrente sangüínea (65). Bidlingmaier e cols. demonstraram que esta formulação tem meia-vida plasmática de 48 a 60 horas, superior às 12 horas alcançadas pelo GH recombinante diário (15). Além disso, apresentou elevação dos níveis de IGF-1 até a faixa-alvo durante três a cinco dias, demonstrando-se segura e com boa tolerabilidade, tornando-se, portanto, forte candidato a ser utilizado em grandes ensaios clínicos, como uma formulação de longa ação.
As microesferas constituem o modo mais antigo de liberação prolongada de GH, sendo também o método mais conhecido (66). O primeiro trabalho com esta forma de administração data de 1979 (67), porém foi pelos trabalhos de Johnson e cols., em 1996, que essas formulações ganharam mais estabilidade e conseguiram induzir elevação de IGF-1 (68). Essas microesferas consistem de uma matriz que alberga o GH e à medida que esta matriz é degradada o GH é liberado para a corrente sangüínea. Essa matriz pode ser hidrofílica, como o hidrogel, ou hidrofóbica, como o ácido polilactídeo co-glicolídeo (PLGA). Há, essencialmente, três apresentações em microesferas, uma que utiliza o hidrogel (hrGH dextran) e duas que se utilizam do PLGA, hrGH Biosphere® e Nutropin Depot®.
O hrGH dextran ainda está em fase de estudo pré-clínico, mas esta formulação hidrofílica tem apresentado bons resultados em estudos com voluntários saudáveis (66), mas ainda não teve seus aspectos farmacocinéticos e farmacodinâmicos avaliados. No entanto, o hrGH Biosphere® e o Nutropin Depot® já tiveram estes aspectos estudados. O primeiro permite a liberação de GH por um período de três a quatro semanas, com pequena variação de amplitude nos níveis de GH, não apresentando, portanto, flutuações significativas
nos níveis deste hormônio. Os níveis de IGF-1 alcançaram valor máximo no décimo dia, mantiveram-se em platô e começaram a declinar no 15º dia, sugerindo que aplicações subcutâneas em intervalos de duas a três semanas poderiam ser usadas em ensaios clínicos (69).
O Nutropin Depot® é a única formulação aprovada pela Food and Drugs Administration (FDA) para uso em crianças e adultos com DGH. O perfil farmacocinético permite o pico de concentração de GH em 12 horas após injeção, voltando aos níveis normais em duas
a três semanas. Os níveis de IGF-1 atingem pico após dois a seis dias e permanecem acima do valor basal por três a quatro semanas. No entanto, 79% desta droga são liberados na primeira semana, ocasionando maiores flutuações nos níveis de GH (70,71). Ensaios clínicos foram realizados com esta preparação. Reiter e cols. avaliaram o catch-up em crianças com DGH e obtiveram crescimento inferior ao encontrado em dois outros estudos anteriores em que foram utilizadas injeções diárias (7,8 ± 1,8 cm/ano versus 8,2 e 10,9 cm/ano). No entanto, estes dois últimos estudos trataram crianças portadoras de quadros mais graves de DGH, nos quais se espera uma resposta de maior catch-up (72-74). Por sua vez, Hoffman e cols. analisaram 135 indivíduos com DGH de início na idade adulta, e administraram em um estudo randomizado, GH de depósito a 51 indivíduos a cada 14 dias, GH diário a 53 indivíduos e outros 31 serviram como controle durante o
período de 32 semanas. Neste estudo concluíram que o GH de depósito (Nutropin Depot®) é tão eficaz e seguro quanto o GH em injeções diárias, sendo capaz de reduzir a adiposidade visceral e periférica, além de aumentar a massa magra (75). Em estudo realizado
com 20 adultos portadores de deficiência isolada e vitalícia do hormônio de crescimento, observou-se que após seis meses de reposição com GH de depósito, este induz efeitos benéficos na composição corporal e perfil metabólico, mas causa aumento progressivo da espessura médio-intimal das carótidas e do número de placas ateroscleróticas, limitado pela suspensão do tratamento (76). Por outro lado, esse tratamento apresentou resultado favorável sobre a resistência e o metabolismo ósseo com o predomínio da formação sobre a reabsorção óssea (77). Ressalta-se que este esquema apresentou efeitos colaterais, como dor local, artralgia e edema de membros inferiores em 25% e
mialgia e cefaléia em 10% dos casos. Não foi obtido nenhum efeito adverso em crianças com DIGH do mesmo grupo, com o tratamento com o GHhr subcutâneo diário (78). Recentemente, o Nutropin Depot® teve sua produção suspensa em razão de problemas com recursos materiais, e foi utilizado o último suprimento disponível comercialmente.

GHRH de depósito
A terapia com GHRH poderá representar alternativa ao GH em indivíduos com função hipófisária intata, nos quais a DGH ocorre por causa da redução na secreção hipotalâmica do GHRH. Este constitui um peptídeo de 44 aminoácidos, cuja meia-vida plasmática é de 10 a 12
minutos (79,80) e o principal estímulo à secreção do GH. Dessa forma, a administração de GHRH parece produzir padrão de tratamento mais fisiológico em relação à terapia diária com GH, além de diminuir o risco de efeitos adversos associado a níveis elevados de GH
na circulação. A eficácia e a segurança da administração de GHRH em crianças com deficiência do GH têm sido documentadas por alguns grupos (81-83). A meia vida plasmática curta do GHRH representa a maior limitação ao uso deste agente terapêutico na prática clínica. Preparações de ação longa vêm sendo desenvolvidas na tentativa de superar esta limitação e incluem o análogo do GHRH que se liga à albumina sérica e o GHRH peguilado. O CJC-1225 representa um análogo do GHRH com capacidade de se ligar à albumina sérica após administração subcutânea, o que permite permanência mais prolongada deste agente na circulação sangüínea.
Dois estudos com voluntários saudáveis foram realizados com a finalidade de avaliar a capacidade deste composto em aumentar a secreção de GH. Os autores concluíram que este composto é capaz de aumentar significativamente a secreção de GH e de IGF-1, visto que este último permanece elevado pelo período de sete dias. Entretanto, altas doses deste composto estão associadas à ocorrência de cefaléia, diarréia e reações cutâneas no local da injeção (84,85). Quanto ao GHRH peguilado, há apenas estudos com o objetivo de avaliação farmacodinâmica e farmacocinética. Munafo e cols. avaliaram esta formulação, que é obtida de maneira idêntica ao GH peguilado, ou seja, pela conjugação de um radical de polietilenoglicol. Foram observadas elevações dos níveis de IGF-1 pelo período de seis dias. Esta formulação foi bem tolerada,
não causou taquifilaxia, nem eventos adversos significativos (86).

CONSIDERAÇÕES FINAIS
Os esforços de melhorar o tratamento convencional com a reposição diária do GHhr incluem o uso de canetas e dispositivos desprovidos de agulha, haja vista que as bombas de infusão, nem sempre fisiológicas, comprometem ainda mais a adesão, o que dificulta a expansão da terapêutica com GHhr, especialmente nos usos mais recentes e em adultos, em que o impacto sobre o crescimento não é considerado. Quando este for a finalidade do tratamento, a terapêutica diária com GHhr continua a mais recomendada. Por outro lado, os secretagogos orais não têm eficácia comprovada para a utilização clínica, e as formulações de depósito de GHRH e de GH, que melhorariam a adesão dos pacientes, ainda requerem mais estudos de eficácia em longo prazo e segurança.
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