Desintoxicação Metabólica

Visão geral

Resumo e fatos rápidos

  • O corpo possui muitos mecanismos elegantes para eliminar compostos potencialmente perigosos. Desintoxicação metabólica refere-se às vias pelas quais o corpo processa e remove compostos nocivos.
  • Neste protocolo, aprenda sobre compostos tóxicos e estratégias para minimizar a exposição a essas toxinas. Descubra intervenções naturais que, quando combinadas com práticas de estilo de vida saudáveis, podem ajudar o corpo a manter a função ideal de sua via de desintoxicação.
  • O sulforafano é um composto saudável encontrado em vegetais crucíferos como brócolis e couve chinesa. A suplementação com sulforafano demonstrou, em vários estudos, promover o processo natural de desintoxicação do corpo.
O que é desintoxicação metabólica?

A desintoxicação metabólica, dentro do contexto deste protocolo, é o caminho pelo qual o corpo processa substâncias químicas indesejadas para eliminação. O corpo metaboliza xenobióticos (substâncias químicas estranhas) e endobióticos desnecessários (substâncias químicas produzidas endogenamente) para que possam ser excretados.

Excesso de hormônios, substâncias tóxicas para o ambiente e medicamentos prescritos são eliminados através dos mesmos sistemas de desintoxicação enzimática. A desintoxicação metabólica é, portanto, essencial para proteger o corpo de fatores ambientais e manter a homeostase interna.

Intervenções naturais, como vitaminas B e sulforafano , podem ajudar a apoiar as vias de desintoxicação, promovendo a atividade de enzimas essenciais.

Nota : O corpo geralmente é muito eficaz na desintoxicação. Fornecer ao corpo vitaminas, minerais e outros nutrientes essenciais é a melhor maneira de garantir a desintoxicação adequada. Muitas dietas e tendências que alegam “desintoxicar” o corpo estão ultrapassando os limites da plausibilidade científica e podem até ser prejudiciais.

Como o corpo se desintoxica?

O processo de desintoxicação metabólica é composto por três etapas essenciais:

  • Fase I – transformação enzimática:
    • O objetivo é transformar quimicamente compostos de lipossolúveis em mais hidrossolúveis
    • Geralmente realizado pelas enzimas do citocromo P450 (CYP)
  • Fase II – conjugação enzimática:
    • O objetivo é aumentar ainda mais a solubilidade em água e diminuir a reatividade dos produtos da fase I
    • Geralmente realizada por UDP-glucuroniltransferases (UGTs), glutationa S-transferases (GSTs) e sulfotransferases (SULTs)
  • Fase III – transporte:
    • O objetivo é excretar compostos solúveis em água da célula
    • Geralmente realizado por transportadores de ligação ATP (ABC)

Nota : Os produtos da fase I são frequentemente mais tóxicos que os compostos originais. As reações da fase II neutralizam os produtos para diminuir sua toxicidade. Vários fatores, incluindo influências na dieta, tabagismo e consumo de álcool, idade avançada e certas doenças, podem causar a sobrecarga das enzimas da fase II (levando a toxicidade, como ocorre na overdose de acetaminofeno).

Como você pode minimizar a exposição a toxinas / tóxicos?
  • Escolha produtos de limpeza isentos de compostos orgânicos voláteis
  • Escolha madeira, ladrilhos ou outras alternativas para pisos em vez de carpetes
  • Use recipientes de plástico sem bisfenol A (BPA) ou sem ftalatos; evite aquecer alimentos em plástico
  • Escolha produtos orgânicos sempre que possível
  • Lave frutas e legumes antes de consumir ou remova a casca
  • Limitar a ingestão de alimentos processados
  • Cozinhe alimentos a temperaturas mais baixas; evitar carbonizar
Que intervenções naturais podem ajudar o corpo a desintoxicar?
  • Vitaminas . As deficiências de vitaminas A , B2, B3 , B9 (folato) , C e E estão ligadas à atividade diminuída da fase I e podem retardar o metabolismo de certos medicamentos. As vitaminas do complexo B também são particularmente importantes como cofatores nas reações da fase II.
  • Minerais . As deficiências de ferro , cálcio , cobre , zinco , magnésio e selênio demonstraram reduzir a atividade enzimática da fase I.
  • Metionina e cisteína . A glutationa reduzida para a conjugação com GST requer aminoácidos dietéticos contendo enxofre (metionina ou cisteína) adequados para a atividade.
  • Flavonóides . Vários flavonóides demonstraram leve inibição de múltiplos CYPs em modelos animais (o que pode ajudar quando as enzimas da fase II estão sobrecarregadas); incluem genisteína , diadzeína e equol da soja e teaflavinas do chá preto.
  • Extratos de chá verde . Os taninos do chá verde podem aumentar a atividade do CYP in vivo , mas também a atividade da fase II (GST e UGT).
  • Sulforafano . O sulforafano, um isotiocianato encontrado em brócolis e outros vegetais crucíferos, está entre os indutores naturais mais potentes das enzimas de desintoxicação da fase II.
  • D-limoneno . O D-limoneno possui alguma atividade quimiopreventiva devido à indução das enzimas das fases I e II. Em ratos, demonstrou-se que o D-limoneno aumenta a atividade CYP total, a atividade UGT intestinal e a atividade GST e UGT do fígado.
  • N-acetilcisteína (NAC) . O NAC pode fornecer enxofre para a produção de glutationa. É eficaz na redução do estresse oxidativo, principalmente devido à toxicidade de metais pesados.
  • Cardo de leite . A silimarina derivada do cardo de leite promove a desintoxicação por vários mecanismos complementares. Pode atuar como antioxidante para diminuir o estresse oxidativo do fígado associado ao metabolismo de toxinas, que conserva os níveis de glutationa celular.
  • Alcachofra . Alcachofra e outras plantas e vegetais podem estimular o fluxo biliar, essencial para a excreção de toxinas.
  • Foi demonstrado uma variedade de produtos naturais in vitro ou cultura de células para aumentar diretamente a atividade das enzimas da fase II; incluem galato de epigalocatequina (EGCG) , resveratrol , curcumina e seu metabólito tetrahidrocurcumina , ácido alfa lipóico , alfa tocoferol , licopeno , gingko biloba , sulfetos de alilo do alho , entre outros.
  • Outras intervenções naturais que podem ser úteis para a desintoxicação incluem D-glucarato de cálcio , clorofilina , probióticos e derivados da quercetina .

2 Introdução

A desintoxicação (“desintoxicação”) tem amplas conotações que vão do espiritual ao científico e tem sido usada para descrever práticas e protocolos que abrangem tanto as escolas complementares (jejum, limpeza do cólon) quanto as convencionais (escolas de quelação ou antitoxina) do pensamento médico – como bem como alguns que ultrapassam os limites da plausibilidade científica (como a desintoxicação iônica do pé).

No contexto da bioquímica humana (e deste protocolo), a desintoxicação pode ser descrita com muito mais precisão; aqui se refere a uma via metabólica específica, ativa em todo o corpo humano, que processa substâncias químicas indesejadas para eliminação. Essa via (que será chamada de desintoxicação metabólica) envolve uma série de reações enzimáticas que neutralizam e solubilizam as toxinas e as transportam para órgãos secretores (como o fígado ou os rins), para que possam ser excretadas do corpo. Esse tipo de desintoxicação às vezes é chamado de metabolismo dos xenobióticos, porque é o principal mecanismo para livrar o corpo dos xenobióticos (substâncias químicas estranhas); no entanto, as reações de desintoxicação são freqüentemente usadas para preparar endobióticos desnecessários (produtos químicos produzidos endogenamente) para a excreção do corpo.

O excesso de hormônios, vitaminas, moléculas inflamatórias e compostos de sinalização, entre outros, são tipicamente eliminados do corpo pelos mesmos sistemas de desintoxicação enzimática que protegem o corpo de toxinas ambientais ou removem medicamentos prescritos da circulação. As reações de desintoxicação metabólica, portanto, são importantes não apenas para a proteção do meio ambiente, mas também são essenciais para o equilíbrio homeostático do corpo.

3 Exposição a toxinas e substâncias tóxicas

Toxinas são compostos venenosos produzidos por organismos vivos; Às vezes, o termo “biotoxina” é usado para enfatizar a origem biológica desses compostos. Os compostos químicos sintéticos com potencial tóxico são mais apropriadamente chamados de tóxicos. Toxinas e tóxicos podem exercer seus efeitos prejudiciais à saúde de várias maneiras. Alguns atuam amplamente como mutagênicos ou cancerígenos (causando danos ou mutações no DNA, que podem levar ao câncer), outros podem interromper vias metabólicas específicas (que podem levar à disfunção de sistemas biológicos específicos, como sistema nervoso, fígado ou rins).

A dieta é uma das principais fontes de exposição a toxinas. As toxinas podem entrar na dieta de várias maneiras, principalmente a contaminação por microorganismos, substâncias tóxicas produzidas pelo homem (incluindo pesticidas, resíduos de processamento de alimentos, medicamentos prescritos e resíduos industriais) ou, com menor frequência, contaminação por toxinas de outros produtos não alimentares. ”Fontes vegetais. 1,2 Alguns dos metais pesados ​​tóxicos (chumbo, mercúrio, cádmio, cromo), embora não sejam “artificiais”, foram liberados / redistribuídos para o ambiente em níveis potencialmente perigosos pelo homem, e podem encontrar seu caminho na dieta também. As toxinas microbianas, secretadas por bactérias e fungos, podem ser ingeridas juntamente com alimentos contaminados ou inadequadamente preparados.

Até o método de preparação de alimentos tem o potencial de converter constituintes de alimentos naturais em toxinas. 3 Por exemplo, altas temperaturas podem converter compostos contendo nitrogênio em carnes e produtos de cereais nos potentes mutagênicos benzopireno e acrilamida, respectivamente. Peixes e queijos defumados contêm precursores de toxinas chamadas compostos N-nitroso (NOCs), que se tornam mutagênicos quando metabolizados por bactérias do cólon.

Fora da dieta, a exposição respiratória a compostos orgânicos voláteis (COV) é um risco comum que tem sido associado a vários efeitos adversos à saúde, incluindo danos nos rins, problemas imunológicos, desequilíbrios hormonais, distúrbios sanguíneos e aumento das taxas de asma e bronquite. 4

Uma das maiores fontes de exposição a substâncias tóxicas não dietéticas é o ar em casa. 5 Os materiais de construção (como revestimentos de pisos e paredes, painéis de partículas, adesivos e tintas) podem “liberar gás” liberando vários tóxicos que podem ser detectados em seres humanos. 6 Por exemplo, um derivado tóxico de benzeno comumente usado em desinfetantes e desodorizantes foi detectado em 98% dos adultos no estudo “EQUIPE” da Agência de Proteção Ambiental (EPA). 7 Em outro estudo da EPA, três solventes tóxicos adicionais estavam presentes em 100% das amostras de tecido humano testadas em todo o país. 8

Prédios recém-construídos ou reformados podem ter quantidades substanciais de “descargas gasosas” químicas, dando origem ao que foi chamado de “síndrome do edifício doente”. 9 O carpete é um criminoso especialmente grande, potencialmente liberando várias neurotoxinas; nos testes de mais de 400 amostras de carpetes, as neurotoxinas estavam presentes em mais de 90% das amostras, o que é quantitativamente suficiente em algumas amostras para causar a morte em camundongos. 10 Ironicamente, logo após o relatório da EQUIPE, 71 funcionários doentes evacuaram a nova sede da EPA em Washington DC, reclamando de problemas de saúde, que foram atribuídos aos 27.000 pés quadrados de carpete novo. 11

Os tapetes também capturam toxinas ambientais; o “Estudo de exposição não ocupacional a pesticidas” (NOPES) encontrou uma média de 12 resíduos de pesticidas por carpete amostrado e determinou que essa via de exposição provavelmente fornece a bebês e crianças pequenas quase toda a sua exposição não dietética aos notórios pesticidas DDT, aldrina, atrazina e carbaril. 12

Evitando a exposição a toxinas / substâncias tóxicas

Embora não seja possível eliminar completamente a exposição a toxinas / substâncias tóxicas de todas as fontes, existem maneiras de minimizá-la:

  • Limite a introdução de COV em casa usando produtos de limpeza sem COV, tintas com baixo teor de COV e escolhendo tapetes em vez de carpetes novos 13 ;
  • Armazene os alimentos em recipientes sem bisfenol A (BPA) ou sem ftalatos e evite aquecer os alimentos em recipientes de plástico;
  • Procure produtos orgânicos, cultivados sem pesticidas, e conterão menos resíduos do que frutas e vegetais produzidos convencionalmente (embora esteja ciente de que os produtos orgânicos não são necessariamente “livres de pesticidas”) 14 ;
  • Lavar frutas ou vegetais pode diminuir alguns resíduos de pesticidas, embora não seja eficaz contra todos os tipos de pesticidas 15 , e as soluções comerciais de lavagem de frutas e vegetais podem não ser mais eficazes do que apenas a água. 16 Descascar as peles dos produtos pode ajudar a diminuir ainda mais os níveis de pesticidas;
  • Limite a ingestão de alimentos processados. Mesmo os que são livres de conservantes sintéticos podem conter quantidades detectáveis ​​de compostos tóxicos que foram introduzidos (por transformação química) durante o processamento. Por exemplo, inúmeras toxinas são produzidas pelas altas temperaturas usadas para fabricar alguns ingredientes alimentares processados. 17
  • Embora o risco de toxicidade aguda por cozinhar mal a carne (intoxicação alimentar) seja provavelmente um risco maior do que a exposição a toxinas por cozinhar demais, existem maneiras de reduzir a produção de toxinas durante o preparo da carne: evite a exposição direta da carne a chamas abertas ou superfícies metálicas quentes; cozinhe a carne a uma temperatura igual ou inferior a 250 ° F através de cozimento em estufar, refogar, em panela elétrica (métodos de preparação lenta de alimentos que utilizam líquidos); vire a carne frequentemente durante o cozimento, evite o tempo de cozimento prolongado em altas temperaturas e evite consumir porções carbonizadas. 18

4 Visão geral do metabolismo xenobiótico

A força motriz na evolução de sofisticados sistemas de desintoxicação metabólica era, na verdade, bastante direta e dependente da capacidade da água de agir como um “solvente” para dissolver substâncias.

Como as membranas celulares são principalmente baseadas em lipídios e impermeáveis ​​à maioria das substâncias solúveis em água (cientificamente: “polares”), o transporte de compostos solúveis em água para uma célula requer proteínas de transporte especializadas. Ao colocar as proteínas de transporte apropriadas na membrana celular, uma célula permitirá apenas a entrada de moléculas solúveis em água desejáveis ​​e impedirá a entrada de toxinas solúveis em água. Esse mesmo paradigma também se aplica quando a célula precisa excretar compostos solúveis em água indesejáveis ​​(como resíduos celulares); eles saem da célula por um mecanismo semelhante.

Ao contrário dos compostos solúveis em água, a membrana celular lipídica apresenta pouca barreira aos compostos lipossolúveis, que podem passar livremente através dela. As toxinas lipossolúveis potencialmente prejudiciais podem, portanto, obter livre acesso ao interior celular e são muito mais difíceis de remover.

Os sistemas de desintoxicação metabólica resolvem esse problema convertendo toxinas lipossolúveis em metabólitos inativos solúveis em água. A “solubilização” de uma toxina é realizada por enzimas que anexam (conjugam) moléculas solúveis em água adicionais à toxina lipossolúvel em pontos de fixação específicos. Se a toxina não contiver nenhum desses pontos de fixação, ela será adicionada primeiro por um conjunto separado de enzimas que transformam quimicamente a toxina para incluir essas “alças” moleculares. Após as reações de solubilização, a toxina quimicamente modificada é transportada para fora do célula e excretada.

Essas três etapas ou fases da remoção de compostos lipossolúveis indesejáveis ​​ou prejudiciais são realizadas por três conjuntos de proteínas ou enzimas celulares, chamadas enzimas de fase I (transformação) e fase II (conjugação) e proteínas de fase III (transporte).

Os metabolismos das fases I, II e III têm requisitos bioquímicos diferentes e respondem a diferentes sinais metabólicos, mas devem funcionar em conjunto para remover adequadamente os xenobióticos indesejados (como toxinas ou drogas) ou endobióticos (como excesso de hormônios). As enzimas das vias das fases I, II e III têm várias características que as tornam adequadas para seus papéis importantes. 19 Ao contrário da maioria das outras enzimas, enzimas de desintoxicação; pode reagir com muitos compostos diferentes, aumentando o número de toxinas que uma única enzima pode metabolizar; estão mais concentrados em áreas do corpo que são mais diretamente expostas ao meio ambiente (como fígado, intestinos ou pulmões); são indutíveis, o que significa que sua síntese pode ser aumentada em resposta à exposição a toxinas.

O fígado é o principal órgão de desintoxicação; filtra o sangue que vem diretamente do intestino e prepara toxinas para a excreção do corpo. Quantidades significativas de desintoxicação também ocorrem no intestino, rim, pulmões e cérebro, com as reações das fases I, II e III ocorrendo em todo o resto do corpo em menor grau.

5 As três fases da desintoxicação

Desintoxicação da Fase I: Transformação enzimática

Na maioria das circunstâncias, as enzimas da fase I iniciam o processo de desintoxicação, transformando quimicamente os compostos lipossolúveis em compostos solúveis em água, em preparação para a desintoxicação da fase II. A maior parte das reações de transformação da fase I é realizada por uma família de enzimas denominadas citocromo P450s (CYPs).

As enzimas CYP são relativamente inespecíficas, cada uma com potencial para reconhecer e modificar inúmeras toxinas diferentes; afinal, meros 57 CYPs humanos devem ser capazes de desintoxicar qualquer toxina potencial que entre no corpo. 20 No entanto, o custo dessa versatilidade é a velocidade; Os CYPs metabolizam toxinas muito lentamente em comparação com outras enzimas. Por exemplo, compare o CYP3A4 predominante, que metaboliza 1‒20 moléculas por segundo, 21superóxido dismutase (SOD), que metaboliza mais de um milhão de moléculas por segundo. Os principais locais de desintoxicação superam a velocidade mais lenta, produzindo grandes quantidades de CYPs; Os CYPs podem representar até 5% das proteínas totais do fígado e grandes concentrações semelhantes podem ser encontradas no intestino. Os CYPs estão entre as proteínas de desintoxicação mais bem estudadas e mais bem caracterizadas devido ao seu papel no metabolismo de medicamentos prescritos e ao seu papel no metabolismo de bioquímicos endógenos (por exemplo, a aromatase, que transforma testosterona em estradiol, é um CYP). 22

Várias outras enzimas também contribuem para o processo da fase I, principalmente as flavinas monooxigenases (FMOs; responsáveis ​​pela desintoxicação da nicotina da fumaça do cigarro); álcool e aldeído desidrogenases (que metabolizam o consumo de álcool); e monoamina oxidases (MAO; que quebram a serotonina, dopamina e adrenalina nos neurônios e são alvos de vários antidepressivos mais antigos). 23

Desintoxicação de Fase II: Conjugação Enzimática

Após a transformação da fase I, a toxina lipossolúvel original foi convertida em uma forma mais solúvel em água. No entanto, esse intermediário reativo ainda é inadequado para eliminação imediata da célula por duas razões: 1) as reações da fase I não são suficientes para tornar a toxina solúvel em água o suficiente para completar toda a via de excreção; e 2) em muitos casos, os produtos da reação da fase I foram mais reativos que as toxinas originais, o que as torna potencialmente mais destrutivas do que eram antes. Essas duas deficiências são tratadas pelas atividades das enzimas da fase II, que modificam os produtos da fase I para aumentar sua solubilidade e reduzir sua toxicidade. A ativação das enzimas da fase II é responsável pelas propriedades anti-mutagênicas e anti-carcinogênicas dos sistemas de desintoxicação metabólica; é amplamente aceito que as enzimas da fase II protegem contra a carcinogênese química, especialmente durante a fase de iniciação dos cânceres.24

No nível genético, a produção da maioria das enzimas da fase II é controlada por uma proteína chamada fator nuclear derivado do eritroid 2 (Nrf2), um regulador principal da resposta antioxidante. 25 Sob condições celulares normais, o Nrf2 reside no citoplasma (o líquido dentro das células dentro do qual os componentes das células estão contidos) da célula em um estado inativo. 26 No entanto, a presença de estresse oxidativo (desencadeado pelo metabolismo de toxinas pelos CYPs) ativa o Nrf2, permitindo que ele viaje para o núcleo celular. 27 No núcleo celular, o Nrf2 ativa os genes de muitas proteínas antioxidantes, incluindo as enzimas da fase II. 28.Dessa maneira, o Nrf2 “detecta” o estresse oxidativo ou a presença de toxinas na célula e permite que a célula monte uma resposta apropriada. O Nrf2 regula a atividade dos genes envolvidos na síntese e ativação de importantes moléculas de desintoxicação, incluindo glutationa e superóxido dismutase (SOD). Também desempenha um papel importante no início da desintoxicação de metais pesados ​​e na reciclagem de CoQ10, um potente antioxidante. 29-31

Certos constituintes da dieta (incluindo sulforafano de brócolis e xanthohumol de lúpulo ) também podem ativar diretamente o Nrf2 e estimular a atividade de enzimas antioxidantes; isso pode explicar parcialmente seus efeitos benéficos na desintoxicação. 32.

Existem várias famílias de enzimas da fase II que diferem significativamente em suas atividades e bioquímica. Em vários casos, as enzimas da fase II exibem redundância – um xenobiótico ou endobiótico específico pode ser desintoxicado por mais de uma enzima da fase II.

UDP-glucuronosiltransferases. As UDP-glucuronosiltransferases (UGTs) catalisam reações de glucuronidação, a ligação do ácido glucurônico a toxinas para torná-las menos reativas e mais solúveis em água. Existem vários UGTs diferentes que são distribuídos por todo o corpo, sendo o fígado o local principal. Nos seres humanos, muitos xenobióticos, tóxicos ambientais e 40-70% dos medicamentos clínicos são metabolizados pelos UGTs. 33 O plastificante bisfenol A 34 e benzopireno (de carnes cozidas) 35 são dois exemplos notáveis ​​de substratos UGT (um substrato é uma molécula sobre a qual uma enzima atua). UGTs intestinais podem afetar a biodisponibilidade oral de vários medicamentos e suplementos alimentares e podem ser responsáveis ​​pela quimioprevenção nesse tecido. 36.

S-transferases de glutationa. As glutationa S-transferases (GSTs) catalisam a transferência de glutationa (um antioxidante celular significativo) para os produtos da fase I. Os GSTs desempenham um papel importante no metabolismo de vários endobióticos, incluindo esteróides, hormônio da tireóide, vitaminas lipossolúveis, ácidos biliares, bilirrubina e prostaglandinas. 37 As GSTs também podem funcionar como enzimas antioxidantes, desintoxicando os radicais livres 38 e lipídios oxidados ou DNA. 39 GSTs são enzimas solúveis que são onipresentes na natureza e nos seres humanos, formando cerca de 4% da proteína solúvel no fígado humano e presentes em vários outros tecidos (incluindo cérebro, coração, pulmão, intestino, rim, pâncreas, lente, músculo esquelético). próstata, baço e testículos). 40,41 Os produtos da conjugação com GST podem ser excretados via bile ou podem viajar para os rins, onde são processados ​​e eliminados na urina.

Sulfotransferases. As sulfotransferases (SULTs) ligam sulfatos de um doador de enxofre a moléculas aceitadoras de endo- ou xenobióticas. Essa reação é importante tanto nas reações de desintoxicação quanto na biossíntese normal (a adição de sulfato à condroitina e heparina, por exemplo, é catalisada por SULTs específicos). 42 Os SULTs desempenham um papel importante na desintoxicação de drogas e xenobióticos e no metabolismo de várias moléculas endógenas (incluindo esteróides, hormônios tireoidiano e adrenal, serotonina, retinol, ascorbato e vitamina D). 43 sultados na placenta, útero e próstata são pensados para desempenhar um papel na regulação dos níveis de andrógeno. 44Em contraste com outras enzimas da fase II, as SULTs podem converter vários procarcinógenos (como aminas heterocíclicas de carnes cozidas) em intermediários altamente reativos que podem atuar como agentes cancerígenos e mutagênicos químicos. 45

Enquanto as UGTs, GSTs e SULTs catalisam a maior parte das reações de desintoxicação humana, várias outras enzimas da fase II contribuem para o processo em uma extensão menor, mas ainda importante, incluindo:

  • Enzimas metiltransferase. As enzimas metiltransferase catalisam reações de metilação usando S-adenosil-L-metionina (SAMe) como substrato. A catecol O-metiltransferase (COMT) é uma via importante para eliminar o excesso de neurotransmissores de catecolamina (como adrenalina ou dopamina). As reações de metilação são uma das poucas reações de fase II que diminuem a solubilidade em água 46 ;
  • N-acetiltransferases de arilamina (NAT). Os NAT desintoxicam aminas aromáticas cancerígenas e aminas heterocíclicas 47 ;
  • Enzimas conjugadoras de aminoácidos. A acil-CoA sintetase e as aminoácidos acil-CoA N-aciltransferases ligam aminoácidos (mais comumente glicina ou glutamina) aos xenobióticos. O ácido benzóico conservante de alimentos é um exemplo de uma toxina metabolizada por conjugação de aminoácidos. 48.
Desintoxicação da Fase III: Transporte

Os transportadores de fase III estão presentes em muitos tecidos, incluindo fígado, intestinos, rins e cérebro, onde podem fornecer uma barreira contra a entrada de xenobióticos ou um mecanismo para mover ativamente xenobióticos e endobióticos para dentro e fora das células. 49 Como os compostos solúveis em água exigem que transportadores específicos entrem e saiam das células, os transportadores da fase III são necessários para excretar os novos produtos da fase II formados para fora da célula. Os transportadores da fase III pertencem a uma família de proteínas denominadas transportadores ABC (para cassete de ligação ao ATP), 50 porque necessitam de energia química, na forma de ATP, para bombear ativamente toxinas através da membrana celular e fora da célula. 51Às vezes, são chamadas de proteínas multirresistentes (MRPs), porque as células cancerígenas resistentes a medicamentos as utilizam como proteção contra quimioterápicos. 52

No fígado, os transportadores da fase III movem os conjugados glutationa, sulfato e glucuronídeo das células para a bílis para eliminação. Nos rins e intestino, os transportadores da fase III podem remover os xenobióticos do sangue para excreção do corpo. 53

6 Balanço das reações de fase I e fase II

Os produtos do metabolismo da fase I são potencialmente mais tóxicos que as moléculas originais, o que não representa um problema se as enzimas da fase II estiverem funcionando a uma taxa para neutralizar rapidamente os produtos da fase I à medida que são formados. Isso, no entanto, nem sempre é o caso. Fatores que aumentam a proporção da atividade da fase I para a fase II podem perturbar esse delicado equilíbrio, produzindo metabólitos prejudiciais mais rapidamente do que podem ser desintoxicados e aumentando o risco de danos celulares. Alguns dos fatores incluem: dieta (alguns alimentos e suplementos aumentam a atividade enzimática da fase I), tabagismo e consumo de álcool (ambos induzem a fase I), idade (que pode diminuir a atividade UGT, GST e SULT da fase II), sexo (mulheres na pré-menopausa mostram 30 a 40% mais atividade da fase I do CYP3A4 do que homens ou mulheres na pós-menopausa), doenças e genética. 54

Um exemplo ilustrativo (e infelizmente comum) das conseqüências do desequilíbrio da fase I / fase II é a toxicidade causada pela overdose do acetaminofeno analgésico (paracetamol) – o ingrediente ativo do Tylenol. A toxicidade do acetaminofeno é a causa mais comum de insuficiência hepática nos Estados Unidos. 55 Com uma dose terapêutica normal de acetaminofeno, o medicamento é predominantemente desintoxicado pelas enzimas UGT e SULT de fase II. Uma pequena quantidade do medicamento é desintoxicada por um terceiro mecanismo: ele é primeiro transformado no metabolito tóxico NAPQI (N-acetil-p-benzoquinoneimina) pelas enzimas CYP da fase I; e este intermediário é desintoxicado por conjugação com glutationa usando a enzima fase II GST.

Durante a overdose de acetaminofeno, as enzimas UGT e SULT tornam-se rapidamente sobrecarregadas. Proporcionalmente, mais do medicamento sofre o terceiro mecanismo de desintoxicação (transformação em NAPQI e conjugação por GST). Eventualmente, a atividade da enzima GST da fase II diminui à medida que as reservas de glutationa se esgotam, 56 e o NAPQI é produzido mais rapidamente do que pode ser desintoxicado. Os níveis crescentes de NAPQI no fígado causam danos generalizados, incluindo peroxidação lipídica, inativação de proteínas celulares e interrupção do metabolismo do DNA. O tratamento da sobredosagem com acetaminofeno envolve o reabastecimento oportuno dos estoques de glutationa através da administração dos aminoácidos precursores para a síntese de glutationa (mais comumente N-acetilcisteína). 58.

7 Aspectos Adicionais do Processo de Desintoxicação

Vários outros mecanismos trabalham em conjunto com os sistemas de enzimas das fases I, II e III para melhorar sua eficiência ou ampliar sua funcionalidade. Embora não oficialmente caracterizados como parte do metabolismo dos xenobióticos, eles são importantes para reduzir ou mitigar a exposição a toxinas.

Secreção biliar

A secreção biliar é um processo digestivo crítico para a absorção de gorduras alimentares e nutrientes solúveis em gordura, mas também funciona como o principal mecanismo para mover toxinas conjugadas para fora do fígado e para os intestinos, onde podem ser eliminadas.

Antioxidação

A antioxidação é uma medida protetora necessária contra as duras reações de oxidação da fase I, que frequentemente produzem subprodutos de radicais livres. A produção de enzimas antioxidantes, muitas das quais estão sob a mesma regulação genética (pela Nrf2) que as enzimas da fase II, é importante para minimizar esse dano causado pelos radicais livres.

Toxicidade de metais pesados

A toxicidade de metais pesados ​​pode levar a danos oxidativos pela geração direta de espécies de radicais livres e pelo esgotamento das reservas antioxidantes. 59 Mercúrio, arsênico e chumbo, por exemplo, inativam efetivamente a molécula de glutationa, ficando indisponível como antioxidante ou como substrato para desintoxicação xenobiótica 60 ; o chumbo também pode reduzir a atividade das enzimas dessa reciclar glutationa. 61 Um método para a remoção de metais pesados ​​é a sua quelação pelas proteínas celulares metalotioneínas (MTs), que possuem alta capacidade de ligar vários íons metálicos reativos, como zinco, cádmio, mercúrio, cobre, chumbo, níquel, cobalto, ferro e ouro. e prata. 62Uma molécula de MT pode ligar 7 a 9 íons de zinco ou cádmio (ou qualquer combinação desses dois), até 12 íons de cobre e até 18 íons de mercúrio. 63 O estresse celular (principalmente o estresse oxidativo) aumenta a produção de MT, que, como as enzimas da fase II, é estimulada pela atividade do Nrf2. 64

Prevenção da Absorção

A prevenção da absorção através da captura de possíveis toxinas (como a adesão da superfície a outra molécula no intestino, como carvão ativado ou argila de caulino) 65 é um meio eficaz de mitigar a exposição; esse mecanismo requer a necessidade de absorção de algum adsorvente na dieta enquanto a toxina está em trânsito no trato gastrointestinal. A captação de potenciais toxinas e sua desintoxicação pela microflora colônica benéfica pode ter um efeito semelhante.

O que você precisa saber sobre desintoxicação metabólica

  • Desintoxicação é o processo metabólico de remover indesejáveis ​​compostos lipossolúveis do corpo.
  • Esses compostos “indesejados” podem ter natureza estranha (como tóxicos ambientais) ou endógenos (toxinas; como excesso de hormônio).
  • As reações de desintoxicação ocorrem por todo o corpo, sendo o fígado o órgão desintoxicante predominante.
  • As reações de desintoxicação seguem três etapas ou “fases” que têm o objetivo final de converter a toxina em uma forma inerte e solúvel em água para excreção:

As reações da fase I transformam a toxina em uma forma química que pode ser metabolizada pelas enzimas da fase II. As reações da fase I são realizadas principalmente pelas enzimas do citocromo P450.

As reações da fase II conjugam (anexam) a toxina a outras substâncias solúveis em água para aumentar sua solubilidade. Cada um dos diferentes tipos de enzimas da fase II catalisa um tipo diferente de reação de conjugação.

  • As UDP-glucuronosiltransferases (UGTs) catalisam a glucuronidação da maioria dos medicamentos clínicos e várias toxinas ambientais
  • Glutationa-S-transferases (GSTs) conjugam toxinas com a antioxidante glutationa; eles também podem desintoxicar diretamente os radicais livres
  • As sulfotransferases (SULTs) catalisam reações de sulfonação; eles também podem ser importantes para controlar os níveis de hormônios sexuais

Outros tipos de reações de fase II que são usadas com menos frequência incluem reações de metilação e conjugação de aminoácidos.

A desintoxicação da fase III envolve o transporte da toxina conjugada e transformada para dentro ou para fora das células. Diferentes proteínas de transporte da fase III trabalham em conjunto para transportar toxinas de diferentes partes do corpo para a bile ou na urina para excreção.

Após as reações de desintoxicação, as toxinas são removidas do corpo por excreção:

A) Os produtos da desintoxicação do fígado geralmente deixam o corpo, sendo secretados no intestino pela bile, mas às vezes podem ser transportados para a corrente sanguínea para processamento pelos rins.

B) As células que revestem o intestino podem desintoxicar as toxinas à medida que são absorvidas e liberá-las de volta ao lúmen intestinal.

C) Os rins podem filtrar e processar mais as toxinas da circulação, excretando-as do corpo como urina.

8 Modificação dietética da desintoxicação metabólica

Dado o grande número de diversas enzimas e proteínas de transporte envolvidas na desintoxicação metabólica e suas vias relacionadas, não é surpresa que a desintoxicação dependa e seja sensível a um grande número de fatores alimentares.

A ingestão de macronutrientes e micronutrientes influencia os sistemas das fases I e II. A deficiência de proteína diminui o metabolismo do CYP, enquanto as dietas ricas em proteínas aumentam. 66 Os efeitos opostos são observados para carboidratos; os efeitos dos lipídios no metabolismo do CYP não são claros. Reações eficientes da fase I requerem suficiência em vários micronutrientes; demonstrou-se que as deficiências de vitaminas A, B2 e B3, folato, C, E, ferro, cálcio, cobre, zinco, magnésio e selênio diminuem as atividades de uma ou mais enzimas da fase I ou retardam a transformação de medicamentos específicos. 67

O conjunto diversificado de enzimas da fase II requer um conjunto igualmente diversificado de nutrientes essenciais, especialmente vitaminas do complexo B, como cofatores.

A glutationa reduzida para a conjugação de GST depende de aminoácidos alimentares adequados contendo enxofre (metionina ou cisteína), vitamina B6 para a conversão de metionina em cisteína, bem como vitaminas B2 e B3 para a atividade da glutationa redutase, que recicla a glutationa oxidada.

As reações de metilação usam SAMe como substrato; que, por sua vez, é sintetizado através de reações enzimáticas dependentes de folato e vitamina B12.

As reações de conjugação das NAT e aminoácidos aciltransferases usam o cofator acetil-coenzima A (acetil-CoA), que é sintetizado a partir da vitamina B5, usando enzimas que dependem de várias vitaminas do complexo B.

Várias reações da fase II requerem a molécula de energia ATP de alguma maneira. Por exemplo, todos os cofatores químicos para as reações de metilação da fase II, sulfonação, glucuronidação e conjugação da glutationa são todos feitos usando ATP; estas reações mediadas por ATP são dependentes de magnésio.

Os flavonóides têm sido extensivamente estudados in vitro e em modelos animais por sua capacidade de diminuir a atividade dos CYPs e aumentar as atividades enzimáticas da fase II (exceto os SULTs, que eles tendem a inibir). 68 A inibição da atividade do CYP pela naringenina (o principal flavonóide na toranja) foi bem documentada em humanos 69 ; daí a recomendação de evitar toranja ao tomar medicamentos prescritos. Outros flavonóides que demonstraram leve inibição de múltiplos CYPs em modelos animais incluem genisteína, diadzeína e equol da soja, 70,71 e teaflavinas do chá preto. 72

Os extratos de chá verde e os derivados de quercetina , isoquercetina e rutina, são uma exceção à maioria dos outros flavonóides; taninos de chá verde podem aumentar a atividade da CYP in vivo 73 , mas também a atividade da fase II (GST e UGT). Da mesma forma, demonstrou-se que os derivados da quercetina aumentam os CYPs intestinais e hepáticos em ratos; a quercetina não teve efeito nos CYPs nesta experiência. 74

Ativadores Nrf2. Uma grande variedade de componentes da dieta foi demonstrada in vitro ou em cultura de células para ativar o Nrf2 e aumentar diretamente a atividade das enzimas da fase II; incluem galato de epigalocatequina (EGCG), 75 resveratrol, 76 curcumina 77 e seu metabólito tetra-hidrocurcumina, que possui maior atividade na fase II, 78 cinamaldeído, 79 éster feniletílico do ácido cafeico, ácido alfa lipóico, 80 alfa-tocoferol, 81 licopeno, 82 polifenóis da maçã ( ácido clorogênico e cloridzina), 83 gingko biloba, 84 chalcona, 85 capsaicina,86 hidroxitirosol de azeitonas, 87 sulfetos de alilo de alho, 88 clorofilina, 89 e xanthohumols de lúpulo. 90 Os efeitos benéficos desses fitoquímicos foram demonstrados em numerosos estudos em animais e humanos, particularmente suas habilidades quimiopreventativas e antioxidantes; esses efeitos podem ser explicados pela estimulação indireta da produção de enzimas antioxidantes e desintoxicação da fase II por meio da sinalização de Nrf2. 91

Isotiocianatos derivados de glucosinolatos são compostos reativos de enxofre com propriedades quimiopreventivas potentes; o membro prototípico é o sulforafano, um constituinte do brócolis que é objeto de vários testes de câncer em humanos.

Isotiocianatos como o sulforafano e indóis como o indol-3-carbinol (I3C) estão entre os indutores naturais mais potentes das enzimas de desintoxicação da fase II. 92 O sulforafano e um derivado de I3C ativam diretamente o Nrf2, 93 o que aumenta a produção de várias enzimas protetoras, incluindo GSTs, UGTs, glutamato-cisteína ligase (que sintetiza a glutationa) e NQO1. Os derivados 94 I3C também são fortes indutores de muitas enzimas das fases I e II e, portanto, estão entre os fitoquímicos mais bem estudados para desintoxicação e prevenção de câncer. 95-99

Os compostos do japonês Wasabi japonica, 100.101 e isotiocianato de benzil ( BITC ) 102 de vegetais crucíferos estimulam similarmente a atividade da enzima da fase II via ativação do Nrf2. Tanto o sulforafano quanto o HITC também diminuem a atividade do CYP. 103

Os constituintes do enxofre do alho são inibidores de vários CYP s, 104 e induzem a atividade de GST e NQO1 nos tecidos gastrointestinais de ratos. 105 Ao ativar o Nrf2, os componentes do alho foram capazes de reverter o esgotamento de enzimas antioxidantes causadas por um composto metálico tóxico no fígado de ratos de laboratório. 106

O D-limoneno (do óleo cítrico) foi investigado quanto à atividade anticâncer em ensaios humanos não controlados e estudos em animais com algum sucesso 107 ; parte dessa atividade quimiopreventiva é devida à indução das enzimas das fases I e II. Em ratos, demonstrou-se que o D-limoneno aumenta a atividade total da CYP, 108 atividades intestinais UGT 109 e atividade hepática de GST e UGT. 110.111

O D-glucarato de cálcio está presente em muitas frutas e vegetais e pode ser produzido em pequenas quantidades em seres humanos. 112 Quando ativado no intestino, funciona como um inibidor da beta-glucuronidase, uma enzima produzida por bactérias do cólon e células intestinais. No intestino, a beta-glucuronidase remove o ácido glucurônico (deconjugado) das toxinas neutralizadas – basicamente revertendo a reação catalisada pelos UGTs. A desconjugação reverte a toxina para sua forma perigosa anterior e permite que ela seja reabsorvida. A atividade beta-glucuronidase elevada tem sido associada ao aumento do risco de câncer. 113

A clorofilina é um derivado da clorofila 114 que inibe a atividade da CYP 115 e estimula a atividade da GST em modelos de cultura de células e roedores. 116 As estruturas químicas únicas da clorofilina e clorofila permitem que elas se liguem e “capturem” toxinas no intestino, impedindo sua absorção. Em modelos animais, a clorofilina e a clorofila diminuem a biodisponibilidade e aceleram a excreção de vários agentes cancerígenos ambientais. 117-119A captura de toxinas pode explicar em parte os resultados de um teste em humanos de residentes de Qidong, China, uma área com alta incidência de câncer de fígado devido à exposição à aflatoxina (uma toxina produzida por espécies do fungo Aspergillus). Entre as 180 pessoas que tomaram 100 mg de clorofilina três vezes ao dia, os níveis urinários de conjugados DNA-aflatoxina (um marcador para mutação no DNA) caíram 55% em comparação com pessoas não tratadas. 120

Probióticos . Certas cepas de bactérias probióticas podem minimizar a exposição a toxinas capturando e metabolizando xenobióticos ou metais pesados. 121 Exemplos incluem a desintoxicação de aflatoxina e patulina (duas toxinas produzidas por Aspergillus, um tipo de molde), 122 o metabolismo de aminas heterocíclicas e dimetil-hidrazina, 123 e a ligação de chumbo e cádmio. 124 Além disso, a produção do butirato de ácidos graxos de cadeia curta por bactérias do ácido lático (a partir da fermentação da fibra alimentar) demonstrou estimular a produção de GST na cultura de células intestinais; isso também pode contribuir para algumas das propriedades anticarcinogênicas da fibra alimentar. 125

A N-acetil cisteína pode fornecer uma fonte alternativa de enxofre para a produção de glutationa. É um limpador de radicais livres por si só, eficaz na redução do estresse oxidativo, principalmente devido à toxicidade de metais pesados. 126 Como pode reabastecer diretamente os estoques de glutationa, a NAC é mais eficaz que a metionina na prevenção de danos no fígado 127 e é o tratamento atual para a toxicidade do acetaminofeno. É um tratamento eficaz para insuficiência hepática aguda devido à toxicidade de medicamentos não acetaminofenos. 128

O cardo de leite ( Silybum marianum ), a planta mais pesquisada no tratamento de doenças do fígado, 129 contém uma mistura de vários compostos polifenólicos relacionados, chamados silimarina . A silimarina promove a desintoxicação por vários mecanismos complementares. A capacidade antioxidante da silimarina pode diminuir o estresse oxidativo do fígado associado ao metabolismo das toxinas, particularmente a peroxidação lipídica, 130 que tem o efeito de conservar os níveis de glutationa celular. 131Como a NAC, a silimarina pode proteger contra a toxicidade do acetaminofeno (possivelmente pelo mecanismo semelhante de preservação dos níveis de glutationa). A silimarina, no entanto, pode ser um antídoto mais eficaz do que o NAC para a toxicidade do acetaminofeno se o tratamento for atrasado (em um modelo animal, foi eficaz quando administrado até 24 horas após a overdose). 132

Os transportadores da Fase III , embora importantes para remover toxinas de células saudáveis, também podem diminuir a eficácia das terapias farmacêuticas, aumentando sua depuração. Isso pode ser especialmente problemático com medicamentos quimioterápicos, aos quais transportadores de fase III permitem que as células cancerígenas se tornem resistentes. Portanto, a estimulação da atividade da fase III nem sempre é desejável.

Fatores alimentares podem ter efeitos diferentes nos transportadores da fase III. Por exemplo, polifenóis de maçã 133 e sulforafano (em níveis equivalentes a cerca de duas porções de brócolis) 134 estimulam a atividade das proteínas da fase III. Por outro lado, o metabólito da curcumina tetra-hidrocurcumina diminui a atividade dos transportadores da fase III em linhas celulares de carcinoma cervical humano e câncer de mama. 135 O resveratrol diminui a síntese proteica da fase III, o que impediu que as células de leucemia mielóide aguda se tornassem resistentes à droga quimioterápica doxorrubicina na cultura celular. 136 Silibinin , o principal constituinte do cardo de leite, 137 também é um inibidor de fase III, ambos in vitroin vivo . 138

Fluxo biliar. Como principal portador de toxinas do corpo, o fluxo biliar adequado é uma etapa final crítica no processo de desintoxicação metabólica. O comprometimento do fluxo biliar (colestase), resultante de disfunção no fígado ou bloqueio do ducto biliar, pode resultar no acúmulo de toxinas hepáticas e lesão hepática. A colestase também pode ser o resultado do próprio processo de desintoxicação; existem evidências crescentes de que a desintoxicação e excreção de medicamentos clínicos na bile podem produzir doença hepática colestática. alcachofra tem sido usada há séculos na medicina popular como um protetor do fígado e para estimular o fluxo biliar (colerese), e é o agente colerético à base de plantas mais bem estudado.

A alcachofra contém vários antioxidantes que podem proteger contra danos oxidativos no fígado, bem como ácidos cafeoilquinínicos, que demonstraram estimular o fluxo biliar em modelos animais. 140 Os ácidos cafeoilquínicos também podem ser responsáveis ​​pelas propriedades coleréticas do yarrow, 141.142 erva-doce, 143 e dente-de-leão. 144 Andrographis, alho, cominho, gengibre, ajowan (semente carambola), e caril e folha de mostarda têm também sido mostrado que estimula a bílis fluxo biliar ou a produção de ácido em modelos de roedores. 145-148

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