Doença de Alzheimer

Visão geral
Resumo e fatos rápidos

A doença de Alzheimer é um distúrbio neurodegenerativo caracterizado por declínio cognitivo que eventualmente leva à morte. Estimativas sugerem que somente nos Estados Unidos haverá 11 a 16 milhões de indivíduos com 65 anos ou mais diagnosticados com a doença de Alzheimer até 2050.
É necessária uma abordagem abrangente ao tratamento da doença de Alzheimer que reconheça e atinja os muitos fatores possíveis subjacentes às alterações na estrutura e função do cérebro que conduzem a essa condição complexa. Neste protocolo, você aprenderá sobre teorias da doença de Alzheimer, fatores de risco, tratamento convencional e terapias farmacológicas adicionais, bem como os papéis da reposição hormonal, estratégias de gerenciamento de dieta e estilo de vida e terapias nutricionais direcionadas.
Embora os tratamentos disponíveis possam melhorar levemente os sintomas, eles não alteram o curso da doença. No entanto, intervenções naturais como Huperzine A e ácido lipóico podem ajudar a proteger a função cognitiva e promover a saúde do cérebro.

Quais são os fatores de risco para a doença de Alzheimer?

Idade avançada
História familiar / portadora de variante genética
Certas infecções
Condições vasculares (por exemplo, pressão alta, diabetes)
História de traumatismo craniano
Altos níveis de homocisteína
Deficiências nutricionais
Traços silenciosos
Obesidade central (ou seja, alta relação quadril-cintura)

O que são tratamentos médicos convencionais para a doença de Alzheimer?
Inibidores da acetilcolinesterase (por exemplo, donepezil [Aricept], rivastigmina [Exelon] e galantamina [Razadyne])
Bloqueadores de receptores NMDA (por exemplo, memantina [Namenda])
O que são terapias emergentes para a doença de Alzheimer?
Nota : Muitas das terapias listadas abaixo são debatidas, com alguns estudos que mostram benefícios e outros que não. A pesquisa de Alzheimer para determinar a eficácia de vários tratamentos está sempre em andamento.

Medicamentos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs)
Drogas para baixar a pressão arterial
Lítio
Etanercept (Enbrel), um medicamento usado para certas condições inflamatórias, pode trazer benefícios para a doença de Alzheimer.
O fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF), um fator de crescimento que promove a criação de novos neurônios, mostrou benefício em modelos animais.
O fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), uma proteína de sinalização que diminui com a idade e a doença de Alzheimer, é uma terapia potencial.
Moduladores seletivos de receptores de estrogênio (SERMs)
Vacinas para limpar a placa do cérebro
Antibióticos
Terapia de reposição hormonal e outros

Que mudanças na dieta e no estilo de vida podem ser benéficas para a doença de Alzheimer?
A dieta mediterrânea tem sido associada a um risco reduzido de Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas.
Dietas de baixa caloria têm sido associadas a um risco reduzido de declínio cognitivo.

O exercício regular pode melhorar a saúde do cérebro.

Que intervenções naturais podem ser benéficas para a doença de Alzheimer?
Huperzine . Derivado da planta Huperzia serrata , a huperzina A possui um mecanismo de ação semelhante aos medicamentos existentes para Alzheimer e demonstrou melhorar a cognição em pacientes com Alzheimer.
Juba do leão . A juba do leão é um cogumelo usado tradicionalmente na Ásia para melhorar a memória. Pré-clínicos e pequenos ensaios clínicos preliminares mostram promessas para melhorar a cognição na doença de Alzheimer.
Ácido lipóico . Este antioxidante reduz a inflamação e demonstrou retardar a progressão da doença em pequenos estudos clínicos de pacientes com Alzheimer.
Acetil-L-carnitina . Outro antioxidante, a acetil-L-carnitina, demonstrou beneficiar pacientes com comprometimento cognitivo leve e doença de Alzheimer leve.
Panax ginseng . Aplanta de ginseng Panax produz melhorias de memória. Os pacientes com Alzheimer que receberam uma dose alta viram melhorias em suas habilidades cognitivas.
As vitaminas C e E . As vitaminas C e E são bem conhecidas por suas propriedades antioxidantes. A suplementação demonstrou reduzir o risco de desenvolver a doença de Alzheimer.
Ácidos graxos ômega-3 . A suplementação com ácidos graxos ômega-3, como o ácido docosahexaenóico (DHA), melhorou a função cognitiva e a memória em pessoas com declínio cognitivo relacionado à idade.
Fosfatidilserina . A suplementação com fosfatidilserina, um componente natural das membranas celulares, melhorou a cognição em idosos com comprometimento cognitivo.
Café . O consumo de café está associado a um risco reduzido de Alzheimer e doença de Parkinson. A ingestão de café a longo prazo também pode melhorar a memória de trabalho.
Vitaminas do complexo B . As vitaminas do complexo B reduzem os níveis de homocisteína, um fator de risco para a doença de Alzheimer. Vários estudos mostraram que baixos níveis de vitaminas do complexo B (B12, folato, niacina etc.) estão associados a um risco aumentado de Alzheimer e à função cognitiva prejudicada, enquanto níveis mais altos são protetores.
Muitas intervenções naturais adicionais podem ser benéficas para a saúde cognitiva, incluindo ginkgo biloba , curcumina , melatonina , vinpocetina , pirroloquinolina quinona (PQQ) , extrato de semente de uva e outras.

2 Introdução
A doença de Alzheimer é um distúrbio neurodegenerativo caracterizado por um declínio da função cognitiva que eventualmente leva à morte (Upadhyaya 2010; Stern 2008; Knopman 2012; Mayo Clinic 2011). Pesquisas na doença de Alzheimer ainda não identificaram uma cura para a doença. A idade avançada é um fator de risco para o desenvolvimento da doença (Alzheimer’s Association 2012b; Knopman 2012).

Com o aumento do envelhecimento da população, a prevalência mundial da doença de Alzheimer aumentou notavelmente e espera-se que continue assim. As estimativas sugerem que somente nos Estados Unidos haverá 11 a 16 milhões de indivíduos com 65 anos ou mais diagnosticados com doença de Alzheimer até 2050 (Zhao 2012; Tarawneh 2012).

A doença de Alzheimer parece ser a conseqüência de vários fatores convergentes, incluindo estresse oxidativo , inflamação , disfunção mitocondrial e acúmulo de agregados tóxicos de proteínas nos neurônios e nos arredores (Luan 2012; Teng 2012; Rosales-Corral 2012; Wang 2007; Fonte 2011; Ittner 2011 ) Pesquisas emergentes e intrigantes envolvem infecção crônica por vários organismos patogênicos no desenvolvimento e progressão da doença de Alzheimer (Miklossy 2011). Além disso, acredita-se que alterações relacionadas à idade, como níveis hormonais em declínio e disfunção vascular, contribuam para alguns aspectos da doença de Alzheimer (Vest 2012; Barron 2012; Baloyannis 2012).

As intervenções farmacológicas convencionais têm como alvo os sintomas, mas não abordam os fatores subjacentes e contribuintes para a doença de Alzheimer. Isso resulta em uma pequena redução dos sintomas, mas não interrompe ou reverte a progressão da doença (Sadowsky 2012; Alkadhi 2011).

É necessária uma abordagem abrangente para o tratamento da doença de Alzheimer, que reconheça e atinja os muitos fatores possíveis subjacentes às mudanças na estrutura e função do cérebro que conduzem a essa condição complexa (Sadowsky 2012).

3 teorias da doença de Alzheimer
A pesquisa sobre as possíveis causas da doença de Alzheimer tem sido frustrante. Acredita-se que vários processos contribuam para o declínio cognitivo observado na doença de Alzheimer. Pensa-se que a deterioração cerebral na doença de Alzheimer comece décadas antes que os sintomas se tornem evidentes. Delineados abaixo estão vários fatores postulados para contribuir com a doença de Alzheimer; cada um também representa um alvo terapêutico potencial (Luan 2012; Teng 2012).

Placas senis

Uma descoberta proeminente na doença de Alzheimer é que as placas senis, que são compostas de “aglomerados” do fragmento de proteína amilóide beta , acumulam e causam danos celulares em áreas-chave do cérebro, especialmente o hipocampo, que está envolvido na consolidação da memória e na navegação espacial (Biasutti 2012). Demonstrou-se que agregados de beta amilóide contribuem para danos oxidativos, excitotoxicidade, inflamação, morte celular e formação de emaranhados neurofibrilares (NFTs) (veja abaixo) (Massoud 2010).No entanto, terapias voltadas exclusivamente para a redução do beta amilóide se mostraram decepcionantes, sugerindo um processo mais complexo (Marchesi 2012; Schmitz 2004; Holmes 2008).

Emaranhados neurofibrilares

Os neurônios contêm um esqueleto celular composto de microtúbulos, fixado por proteínas especializadas chamadas tau . Na doença de Alzheimer, os microtúbulos se desintegram e as proteínas tau se agrupam para formar agregados chamados emaranhados neurofibrilares ou NFTs. As NFTs funcionam da mesma forma que os agregados beta amilóides, na medida em que iniciam vários processos que levam à disfunção celular e à morte. Não está claro se beta amilóide ou NFTs surgem primeiro na doença de Alzheimer, e isso continua sendo um tópico muito debatido na comunidade científica (Massoud 2010; Crespo-Biel 2012).

Déficit de acetilcolina

Uma teoria amplamente defendida, mas que provou ser decepcionante ao abordar a progressão subjacente da doença, é a hipótese colinérgica. Essa visão sugere que a doença de Alzheimer é a conseqüência da síntese insuficiente do neurotransmissor acetilcolina, fundamental em muitos aspectos da cognição (Munoz-torrero 2008; Nieoullon 2010).

Os ensaios clínicos demonstraram que os medicamentos que dão suporte à sinalização com acetilcolina reduzem os sintomas, mas não revertem ou interrompem a doença. Portanto, a neurotransmissão colinérgica inadequada é agora vista como uma consequência da deterioração cerebral generalizada observada na doença de Alzheimer, e não como uma causa direta. No entanto, os medicamentos que modulam a sinalização da acetilcolina ainda são um dos pilares do tratamento sintomático da doença de Alzheimer (Munoz-torrero 2008; Nieoullon 2010).

Estresse oxidativo

O estresse oxidativo é um processo no qual moléculas altamente reativas chamadas radicais livres danificam as estruturas celulares. Os radicais livres são subprodutos do metabolismo normal, mas durante estados de anormalidade metabólica, como disfunção mitocondrial (veja abaixo), eles são criados mais rapidamente e em maior quantidade. No caso da doença de Alzheimer, o estresse oxidativo facilita alguns dos danos causados ​​pelo beta amilóide e estimula sua formação (Dong-gyu 2010; Hampel 2011).

O estresse oxidativo propaga a doença de Alzheimer por outra via também. À medida que os neurônios são danificados, o ferro livre se acumula em suas superfícies e dentro das células próximas, chamadas microglia. O ferro livre causa formação de radicais e gera estresse oxidativo (Mandel 2006).

Inflamação

O processo inflamatório parece desempenhar um papel importante no desenvolvimento da doença de Alzheimer (DA). Quando altos níveis de beta amilóide se acumulam no cérebro, ele ativa a resposta imune do corpo, resultando em inflamação que danifica os neurônios (Salminen 2009). Parte da resposta inflamatória ao beta amilóide parece ser facilitada pelo fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) (Tobinick 2008a). O TNF-α é uma citocina pró-inflamatória que é freqüentemente encontrada em altos níveis séricos e no líquido espinhal cerebral (LCR) de pacientes com Alzheimer; representa um alvo potencial para novas terapias da doença de Alzheimer (Culpan 2011; Ardebili 2011; Tobinick 2008a).

Disfunção mitocondrial

As mitocôndrias são as usinas de energia das células; eles geram energia na forma de adenosina trifosfato (ATP), necessária para a função celular. A disfunção mitocondrial tem sido implicada em muitas doenças relacionadas à idade, incluindo a doença de Alzheimer (Chen 2011). Uma linha de evidência que apóia uma ligação entre a doença de Alzheimer e a disfunção mitocondrial é a descoberta de que ApoE4, uma variante genética associada à doença de Alzheimer e à deposição de beta amilóide no cérebro, parece desempenhar um papel na interrupção da função da cadeia respiratória mitocondrial (Caselli 2012; Chen 2011; Polvikoski 1995).

As mitocôndrias disfuncionais são importantes mediadores da toxicidade beta amilóide (Leuner 2012). A disfunção mitocondrial também contribui para uma carga aumentada de estresse oxidativo, que por si só é outro mediador da toxicidade beta amilóide. A disfunção mitocondrial e o estresse oxidativo, em seguida, impulsionam a formação de beta amilóide adicional, criando um ciclo vicioso e de propagação que acaba levando à morte de neurônios (Leuner 2012).

Excitotoxicidade

O glutamato é o neurotransmissor excitatório mais abundante no cérebro e é necessário para o funcionamento normal do cérebro. No entanto, muita neurotransmissão glutamatérgica pode ser tóxica para os neurônios, um fenômeno conhecido como “excitotoxicidade”. Pensa-se que a excitotoxicidade contribua para a degeneração neuronal na doença de Alzheimer, porque é promovida pelo beta amilóide, emaranhados neurofibrilares, disfunção mitocondrial e estresse oxidativo, entre outros fatores (Danysz 2012).

A excitotoxicidade do glutamato é o resultado da superativação dos receptores N -metil-D-aspartato (NMDA). Portanto, modular esse receptor é uma maneira de diminuir alguns dos efeitos prejudiciais do excesso de sinalização de glutamato. O FDA aprovou a memantina (por exemplo, Namenda®), um bloqueador de receptores NMDA, para o tratamento da doença de Alzheimer moderada a grave (Danysz 2012).

Perda de hormônios sexuais

As evidências sugerem que a perda de hormônios sexuais relacionada à idade – estrogênio nas mulheres e testosterona nos homens – pode contribuir para a doença de Alzheimer. Embora os mecanismos específicos não sejam claros, os hormônios sexuais parecem proteger o cérebro contra o desenvolvimento da doença de Alzheimer (Vest 2012; Barron 2012). Por exemplo, declínio nos níveis de estrogênio e testosterona parece estar associado ao aumento de anormalidades beta e tau amilóide (Overk 2012).

Infecções

Uma teoria intrigante que permanece amplamente não apreciada pela comunidade médica é que a infecção crônica por uma variedade de bactérias e / ou vírus patogênicos pode contribuir para o desenvolvimento da doença de Alzheimer. A pesquisa indica que alguns patógenos comuns são constantemente detectados no cérebro de pacientes com Alzheimer. Por exemplo, uma análise abrangente de estudos descobriu que Spirochetes , uma família de bactérias, foi detectada em cerca de 90% dos pacientes com Alzheimer e estava praticamente ausente em controles saudáveis ​​de acordo com a idade. Uma avaliação estatística adicional revelou uma alta probabilidade de uma relação causal entre a infecção por Spirochetes e a doença de Alzheimer (Miklossy 2011).

Os espiroquetas e outras bactérias podem permanecer no cérebro e estimular a inflamação e a formação de beta amilóide e emaranhados neurofibrilares, características da doença de Alzheimer (Miklossy 2011). Além disso, estudos laboratoriais indicam que o beta amilóide é um peptídeo antimicrobiano, sugerindo que sua formação pode ser uma resposta adaptativa a organismos infecciosos (Soscia 2010). Essas e outras descobertas levaram alguns pesquisadores a supor que “… a intervenção precoce contra a infecção pode atrasar ou até impedir o desenvolvimento futuro da [doença de Alzheimer] ” (Honjo 2009).

Um artigo recente publicado na Science Advances fornece evidências intrigantes de que a doença de Alzheimer pode ser causada, em parte, por infecção por Porphyromonas gingivalis , um patógeno fundamental da periodontite crônica e fator de risco significativo para o desenvolvimento de placas beta amilóides, demência e doença de Alzheimer. P. gingivalis produz fatores de virulência chamados gengivinas – proteases essenciais para sua sobrevivência e patogenicidade. Os autores levantaram a hipótese de que as gengivinas promovem danos neuronais nos pacientes com Alzheimer e podem contribuir para a patogênese da doença de Alzheimer.

Os cientistas começaram estudando e comparando amostras de tecido cerebral de pacientes com doença de Alzheimer e controles neurologicamente normais. Eles descobriram que a carga da gengivina era significativamente maior nas amostras da doença de Alzheimer do que nos controles, indicando que a carga da gengivina está correlacionada com o diagnóstico da doença de Alzheimer e os marcadores da doença. Curiosamente, os cientistas descobriram que uma parte dos cérebros “saudáveis” estava infectada, indicando também que “… a infecção cerebral por P. gingivalis não é resultado de maus cuidados dentários após o início da demência ou uma consequência de uma doença em estágio avançado, mas um evento precoce que pode explicar a patologia encontrada em indivíduos de meia idade antes do declínio cognitivo “.

Além de identificar P. gingivalis no cérebro e no líquido cefalorraquidiano de pacientes com doença de Alzheimer, eles também desenvolveram potentes inibidores de gengivina de pequenas moléculas que protegiam os neurônios da morte celular induzida por P. gingivalis . Estudos em camundongos também mostraram que os inibidores poderiam proteger contra a neurodegeneração causada por infecção por P. gingivalis e forneceram evidências diretas de que a infecção oral por P. gingivalis pode resultar em infiltração cerebral, aumento no biomarcador convencional de doença de Alzheimer Aβ1-42 e neurodegeneração. Foi demonstrado que o COR388, um análogo do inibidor mais potente com melhor biodisponibilidade oral e penetração no sistema nervoso central, trata um P. gingivalis cerebral existente infecção e redução da carga bacteriana, níveis de Aβ1-42 e níveis de fator de necrose tumoral-α (Dominy 2019).

Esses achados oferecem evidências convincentes de que a infecção por P. gingivalis e as gengivinas no cérebro desempenham um papel importante na patogênese da doença de Alzheimer. Além disso, demonstra que a administração oral de um inibidor de pequena molécula de gengivina é eficaz para bloquear a neurodegeneração induzida por gengivina e reduzir a carga bacteriana no cérebro de camundongos.

Pergunte ao cientista – Herpesvírus e doença de Alzheimer
Ruth Itzhaki é professora emérito de neurobiologia molecular na Universidade de Manchester e pesquisadora honorária na Universidade de Oxford.

Olá professor Itzhaki. Obrigado por reservar um tempo do seu dia para compartilhar seus pensamentos conosco. Você poderia nos contar um pouco sobre sua formação e treinamento?
Eu me formei em física e depois fiz um mestrado e um doutorado em biofísica (sobre diferentes tópicos de pesquisa), todos os diplomas da Universidade de Londres. Posteriormente, participei de pesquisas sobre a estrutura da cromatina, depois sobre os efeitos cancerígenos na cromatina e, mais recentemente, sobre a doença de Alzheimer, iniciando o trabalho sobre um possível papel de um vírus na doença em 1989.

Você estuda a associação entre herpesvírus e doença de Alzheimer e demência há algum tempo. Por que você foi atraído para esta área de estudo?
Pouco foi entendido na época em que comecei e até o nome da doença era quase desconhecido do público. Além disso, foi um desafio que me atraiu – e a possibilidade de um vírus estar envolvido me fascinou. Outra razão foi que meu pai infelizmente teve um tipo de demência (provavelmente demência do corpo de Lewy), então fiquei feliz em trabalhar em um tópico relacionado.

Dado que você claramente demonstrou persistência no estudo deste tópico, como mudou sua compreensão do possível vínculo entre o herpesvírus e a doença de Alzheimer ao longo dos anos, ao examinar esse link mais de perto?
Tudo começou como uma possibilidade vaga, embora bastante razoável, mas agora se tornou uma probabilidade, particularmente há cerca de 10 anos atrás, quando outros laboratórios começaram a trabalhar no assunto – então eu não estava mais sozinha!

Seu trabalho é considerado controverso por alguns no campo da pesquisa da doença de Alzheimer . Quais itens-chave ainda precisam ser abordados para tornar o trabalho que você está fazendo importante?
Concordo que é considerado controverso, mas como nossos oponentes, embora virulentamente hostis, nunca produzam argumentos contra o conceito da doença de HSV1-Alzheimer, os resultados dificilmente podem ser chamados de controversos (pois a controvérsia por definição precisa de argumentos pró e contra!). Quanto aos itens principais, acho que devem: (a) montar um ensaio clínico para investigar o efeito do tratamento antiviral anti-herpes em pacientes com doença de Alzheimer; (b) descobrir se um ou mais micróbios estão envolvidos em um cérebro; (c) repetir os estudos de Taiwan; (d) determinar as vias críticas pelas quais o vírus e o APOE-e4 estão envolvidos no desenvolvimento da doença; e (e) desenvolver uma vacina especificamente contra o HSV1.

Você acredita que os vírus do herpes estão causalmente relacionados à doença de Alzheimer?
Em caso afirmativo, quais evidências principais foram mais convincentes da sua perspectiva?
Se você acredita que o relacionamento é provavelmente correlacional e não causal, que evidência você acredita ser o indicador mais forte de que o vínculo provavelmente não é causal?
Os estudos epidemiológicos populacionais em Taiwan fornecem boas evidências de que o HSV1 é um fator de risco para a doença de Alzheimer e que os antivirais anti-herpes atacariam o vírus de maneira muito eficaz. Todos os estudos anteriores, relatados em mais de 150 publicações arbitradas, apesar de importantes, mostram apenas associações entre vírus e a doença, não se o vírus é uma causa. Os estudos de Taiwan são os primeiros a fornecer evidências de que o vírus é uma causa, por isso considero-os um trabalho essencial. No entanto, é claro que eles precisam ser replicados em outros países.

Você acredita que as terapias antivirais podem ter um papel na prevenção ou tratamento da doença de Alzheimer em alguns casos? Em caso afirmativo, quais recursos principais ajudariam a selecionar pacientes com maior probabilidade de benefício?
Sim, a julgar por todas as pesquisas realizadas, o tratamento deve ter um efeito importante. A prevenção seria ainda melhor, mas ainda não está disponível uma vacina e a aparente prevenção mostrada pelo tratamento antiviral nos estudos de Taiwan é muito difícil de explicar (embora eu e o professor R. Lathe tenham sugerido uma explicação especulativa em nosso artigo na J. Alzheimer’s Disease , 2018). Para o tratamento, seriam selecionados pacientes com doença leve, que definitivamente abrigam o vírus (demonstrado por soropositividade) e que, de preferência, são portadores do alelo tipo 4 (forma) do gene APOE.

Você acha que algum fator alimentar, estilo de vida ou ambiente específico modula a relação entre o herpesvírus e a doença de Alzheimer? Em caso afirmativo, que fatores você acha que exercem mais influência?
Infelizmente, não há realmente informações sobre esses fatores em relação aos herpesvírus e à doença de Alzheimer, mas exercícios e uma boa dieta parecem importantes em qualquer caso.

O sistema imunológico faz um bom trabalho mantendo o HSV1 à distância em pessoas mais jovens e saudáveis. Você acha que a senescência imune relacionada à idade é um fator importante que pode permitir que o HSV1 escape do controle imunológico e potencialmente contribua para a doença de Alzheimer em pessoas idosas?
Em caso afirmativo, você acha que tomar medidas para manter a função imunológica saudável com o avanço da idade pode ajudar a manter o HSV1 distante e a manter a saúde do cérebro?
Sim, acho que é o declínio do sistema imunológico que permite a entrada de vírus no cérebro e o mantém latente (ou seja, inativo) por lá, pelo menos em parte do tempo. Possivelmente, a entrada de vírus pode ser evitada tratando pessoas soropositivas que possuem um alelo APOE-e4 no início da meia-idade com antivirais anti-herpes – mas isso é muito especulativo – como mencionado em minha recente revisão em Frontiers in Aging Neuroscience , 2018.

4 fatores de risco para a doença de Alzheimer
Vários fatores influenciam o risco da doença de Alzheimer. Alguns são modificáveis, como obesidade e deficiências nutricionais, mas outros, como portadores do gene ApoE4, não são. Abaixo está uma lista parcial de fatores que se sabe estarem associados a um risco aumentado de doença de Alzheimer (Yilmaz 2012; Daviglus 2011; Harrison 2012; Hinterberger 2012; Luchsinger 2012; van Himbergen 2012; Stern 2008; Blum 2012; Miklossy 2011).

Idade avançada
História familiar da doença de Alzheimer
Carregando a variante genética ApoE4
Certas infecções bacterianas
Os fatores de risco vasculares (por exemplo, diabetes, aterosclerose, pressão alta, colesterol alto) parecem incentivar o desenvolvimento de fenômenos associados à doença de Alzheimer, como o acúmulo de beta amilóide (Kalaria 2012).
História de traumatismo craniano
Altos níveis de homocisteína
Deficiências nutricionais
Traços silenciosos
Obesidade central (ou seja, alta relação cintura-quadril)

5 Diagnóstico

Embora a autópsia forneça um diagnóstico definitivo, não existe um único teste para diagnosticar definitivamente a doença de Alzheimer na vida (Alzheimer’s Association 2012a; Uzun 2011). A doença de Alzheimer é diagnosticada por exclusão na vida. Em outras palavras, os médicos devem confirmar que os déficits neurológicos não estão sendo causados ​​por outras condições (por exemplo, demência vascular). A estratégia de diagnóstico padrão compreende a coleta de dados detalhados da história do paciente, avaliação padronizada da cognição e do estado funcional (por exemplo, miniexame do estado mental), testes de laboratório e exames de imagem cerebral, como ressonância magnética (RM), tomografia por emissão de pósitrons ( PET) e tomografia computadorizada de emissão de fóton único (SPECT) (Biasutti 2012).

A descoberta de biomarcadores mais específicos para a doença de Alzheimer pode levar ao desenvolvimento de ferramentas de diagnóstico mais precisas para o diagnóstico precoce (Biasutti 2012). Alguns biomarcadores genéticos que aumentam o risco de doença de Alzheimer já foram identificados (Kasper 2004; Engelborghs 2012).

6 Tratamento convencional

O tratamento convencional da doença de Alzheimer depende fortemente da modulação farmacológica da neurotransmissão colinérgica e glutamatérgica. Isso pode resultar em melhora sintomática, embora a progressão subjacente da doença não seja afetada. O acúmulo de beta amilóide e emaranhados neurofibrilares é difícil de atingir por meios farmacológicos (Pangalos 2007).

Inibidores da acetilcolinesterase

Os inibidores da acetilcolinesterase são tipicamente farmacoterapia de primeira linha para a doença de Alzheimer leve a moderada. Eles impedem a quebra da acetilcolina, um neurotransmissor químico no cérebro, inibindo a enzima acetilcolinesterase .

O tacrina, o primeiro inibidor de colinesterase de ação central aprovado pelo FDA para o tratamento da doença de Alzheimer, foi retirado do mercado americano, devido a uma possível toxicidade hepática (FDA 2013; Meng 2007; Mehta 2012). Os inibidores da colinesterase atualmente usados ​​na DA incluem donepezil (Aricept ® ), rivastigmina (Exelon ® ) e galantamina (Razadyne ® ) (Uzun 2011). Embora estudos tenham constatado repetidamente que os inibidores da acetilcolinesterase podem reduzir os sintomas da doença de Alzheimer, eles não interrompem ou revertem o processo da doença subjacente (Gauthier 2009; Hansen 2008).

Bloqueadores de receptor NMDA

A memantina (por exemplo, Namenda ® ), um antagonista (bloqueador) do receptor de N -metil-D-aspartato (NMDA), foi aprovada pelo FDA para a doença de Alzheimer moderada a grave (Lo 2011). Embora a memantina possa ajudar a diminuir a formação de NFTs, os antagonistas dos receptores NMDA também foram associados a efeitos adversos graves, que parecem piorar em combinação com inibidores da acetilcolinesterase (Creeley 2008).

7 terapias farmacológicas adicionais

Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs)

Evidências de estudos populacionais sugerem efeitos benéficos do tratamento com anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) na doença de Alzheimer, embora esses efeitos não tenham sido reproduzidos em ensaios clínicos (Sastre 2010). Os AINEs afetam a patologia da doença de Alzheimer, inibindo as enzimas ciclooxigenase (COX), que contribuem para a inflamação.

Os AINEs parecem impedir o declínio cognitivo em adultos mais velhos se iniciados na meia-idade (antes dos 65 anos) e não no final da vida (Hayden 2007; Sastre 2010). Infelizmente, os AINEs, mesmo em doses normais, foram associados a efeitos adversos significativos. O uso prolongado de AINEs está associado a complicações gastrointestinais, renais e cardiovasculares (Sastres 2010; William 2011; Ejaz 2004). No entanto, baixas doses de aspirina podem ser eficazes na redução da incidência de Alzheimer e os efeitos colaterais são relativamente raros quando são tomados apenas 81 mg por dia.

Drogas para baixar a pressão arterial

Foi levantado a hipótese de que o tratamento de fatores de risco cardiovascular pode ser um meio eficaz de prevenir ou tratar síndromes demenciais, incluindo a doença de Alzheimer (Qiu 2012). Especificamente, a pressão arterial elevada durante a meia-idade parece estar associada ao desenvolvimento da doença de Alzheimer no final da vida. Esse efeito pode ser causado por uma ligação entre pressão alta e baixa depuração beta amilóide do cérebro (Shah 2012).

Os fármacos normalmente usados ​​para tratar a hipertensão, incluindo inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), bloqueadores dos receptores da angiotensina e bloqueadores dos canais de cálcio, foram considerados como potenciais terapias de Alzheimer (Qiu 2010). Algumas pesquisas sugerem que esses medicamentos reduzem levemente o declínio cognitivo e podem reduzir o risco de desenvolvimento e progressão da doença de Alzheimer (Forette 1998; Hajjar 2008; Trenkwalder 2006). Além da redução sugerida na depuração beta amilóide, a pressão alta pode levar a alterações cerebrovasculares, incluindo fluxo sanguíneo cerebral reduzido. O fluxo sanguíneo cerebral reduzido pode acelerar a progressão da doença de Alzheimer. Em um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, 58 participantes com Alzheimer leve a moderado tomaram nilvadipina (bloqueador de canais de cálcio) ou placebo por seis meses. Além da pressão arterial reduzida, os participantes do grupo de tratamento aumentaram o fluxo de sopro cerebral no hipocampo, uma área do cérebro importante para formar memórias e outras tarefas essenciais. Estes resultados sugerem um efeito cerebrovascular benéfico do uso de agentes anti-hipertensivos na doença de Alzheimer (de Jong 2019).

Etanercept (Enbrel®)

O etanercept (Enbrel®), um inibidor biológico da citocina TNF-α, é aprovado para o tratamento de certas condições inflamatórias (por exemplo, artrite reumatóide, psoríase em placas). Quando formulados como uma injeção perispinal e administrados a pacientes com Alzheimer, relatórios preliminares de pesquisa sugerem que o Enbrel® leva a uma melhoria sustentada da função cognitiva que ficou evidente em minutos (Tobinick 2008a, b; Tobinick 2012).

Fator Estimulador de Colônias de Granulócitos (G-CSF)

O fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) é um fator de crescimento que estimula a produção de certos glóbulos brancos. Também apóia a criação de novos neurônios no cérebro e modula a neurotransmissão colinérgica (Jiang 2010). Níveis mais baixos de G-CSF foram identificados em pacientes com Alzheimer em comparação com indivíduos saudáveis ​​(Laske 2009). Um modelo animal da doença de Alzheimer descobriu que as injeções de G-CSF não apenas resgatavam a memória comprometida e as funções cognitivas, mas também aumentavam os níveis de acetilcolina (Tsai 2007). Um estudo da Universidade do Sul da Flórida procura avaliar os efeitos cognitivos da administração de G-CSF em pacientes com Alzheimer (Clinicaltrials.gov).

Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF)

O BDNF ( Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro ) , uma proteína sinalizadora ativa no cérebro, facilita o crescimento de novos neurônios e sinapses e também reverte a atrofia neuronal. Como os níveis de BDNF diminuem com a idade e a doença de Alzheimer, a administração de BDNF tem sido sugerida como uma terapia potencial para perda de memória (Li 2009). A injeção de BDNF no cérebro de roedores e primatas reverteu danos sinápticos, morte celular, declínio cognitivo e déficits de memória (Nagahara 2009). Pesquisas intensivas em roedores levaram aos primeiros ensaios clínicos promissores de neurotrofina intracerebral para DA (Schulte-Herbrüggen 2008).

Lítio

O lítio é um mineral usado como estabilizador de humor, particularmente no tratamento de transtorno bipolar e depressão maior (Forlenza 2014). Pesquisas em animais e em laboratório indicam que o lítio pode ter efeitos neuroprotetores e preservar a função cognitiva em modelos de declínio cognitivo e doença de Alzheimer (Tan 2010; Choi 2010; Cabrera 2014; De-Paula, Gattaz, 2016). Nos seres humanos, o lítio parece aumentar o funcionamento mitocondrial cerebral, reduzir o estresse oxidativo cerebral e os marcadores de inflamação, promover a produção de BDNF e beneficiar regiões do cérebro envolvidas em atividades cognitivas e de memória (Forlenza 2014; De-Paula, Kerr, 2016).

A suplementação de lítio pode melhorar a função cognitiva (Tsaltas 2009; Rybakowski 2016). Em um estudo piloto, os pacientes com doença de Alzheimer tratados com 300 microgramas de lítio por dia (pelo menos 3000 vezes mais que as doses típicas usadas no tratamento do transtorno bipolar) por 15 meses não sofreram alterações no desempenho cognitivo em comparação com seus colegas não tratados que sofreram perdas cognitivas significativas ( Nunes 2013). Em um estudo piloto em 45 indivíduos com comprometimento cognitivo leve amnésico (uma condição que freqüentemente progride para a doença de Alzheimer), aqueles que receberam lítio tiveram menos probabilidade de desenvolver a doença de Alzheimer durante um período de 12 meses em comparação com o placebo, embora essa diferença fosse pequena e não é estatisticamente significativo (Forlenza 2011).

O efeito neuroprotetor do lítio parece estar relacionado à sua capacidade de inibir uma enzima chamada glicogênio sintase cinase 3. Ao inibir a glicogênio sintase cinase 3, que catalisa reações que unem os fosfatos às proteínas tau, o lítio ajuda a regular a fosforilação da proteína tau e impedir a formação de emaranhados neurofibrilares. (Houck 2016; Alvarez 2002; Engel 2008). A inibição da glicogênio sintase cinase 3 também foi associada à produção reduzida de amilóide (Zhang 2011; Rockenstein 2007). Além disso, pesquisas em animais e em laboratório mostram que o tratamento com lítio pode aumentar os níveis cerebrais de uma proteína neuroprotetora chamada linfoma de células beta 2 (Bcl-2) (Manji 2000).

Como as doses de lítio usadas para tratar o transtorno bipolar (normalmente de 900 a 1.800 mg por dia) podem causar vários efeitos colaterais (Gitlin 2016), incluindo toxicidade renal (Azab 2015) e toxicidade e atrofia cerebelar cerebral (encolhimento) (Adityanjee 2005) , os pesquisadores vêm monitorando os efeitos do uso prolongado de doses mais baixas. Um estudo preliminar, randomizado e controlado em 61 indivíduos idosos com leve declínio cognitivo recebendo doses baixas de lítio não encontrou evidências significativas de danos nos rins após quatro anos de tratamento; no entanto, os indivíduos tratados com lítio apresentaram maior incidência de ganho de peso, função tireoidiana diminuída, diabetes de início recente e ritmos cardíacos anormais. As doses de lítio utilizadas neste estudo foram ≥ 150 mg por dia e individualizadas para manter os níveis séricos entre 0,25 e 0,50 mmol / L (Aprahamian 2014).

Moduladores Seletivos de Receptores de Estrogênio (SERMs)

Moduladores seletivos de receptores de estrogênio são drogas que aumentam ou diminuem a sinalização de estrogênio, dependendo do tipo de tecido (McDonnell 2002). Atualmente, os SERMs mais estudados e clinicamente relevantes são tamoxifeno e raloxifeno. O tamoxifeno é melhor reconhecido como um potente antagonista (bloqueador) da ação do estrogênio no tecido mamário. No entanto, observou-se que baixas concentrações de tamoxifeno protegem os neurônios cultivados da toxicidade do beta amilóide e do glutamato (O’Neill 2004). Nas mulheres na pós-menopausa, o raloxifeno, na dose de 120 mg / dia, tem sido associado a um risco reduzido de comprometimento cognitivo e desenvolvimento da doença de Alzheimer (Yaffe 2005).

Vacinas

As vacinas estão sendo desenvolvidas na esperança de eliminar imunologicamente o beta amilóide do cérebro de pacientes com Alzheimer (Upadhyaya 2010). A pesquisa inicial sugere uma possibilidade mecanicista de que essa abordagem funcione (Holmes 2008), mas muitos obstáculos ainda impedem o desenvolvimento de vacinas clinicamente eficazes para a doença de Alzheimer (St. George-Hyslop 2008). Por exemplo, alguns estudos sugerem que simplesmente eliminar o beta amilóide pode não ser suficiente e que direcionar outros aspectos da patologia da doença de Alzheimer em conjunto com a vacinação com beta amilóide pode ter uma melhor chance de sucesso (Aranda-Abreu 2011).

Antibióticos

Como mencionado acima, a teoria de que a doença de Alzheimer pode ser causada por organismos infecciosos está ganhando força na comunidade científica. Com base nessas descobertas, foi proposto que antibióticos podem representar um tratamento viável para a doença de Alzheimer (Miklossy 2011).

Os primeiros ensaios clínicos observaram melhorias acentuadas nos pacientes com Alzheimer após o tratamento com antibióticos. Em um desses ensaios, 100 indivíduos com provável doença de Alzheimer foram tratados com antibióticos doxiciclina e rifampicina por três meses e seguidos por um ano. Aos seis meses após o tratamento, os indivíduos que receberam antibióticos apresentaram declínio cognitivo significativamente menor do que aqueles que receberam um placebo, e o efeito foi ainda mais pronunciado aos 12 meses. Os receptores de antibióticos também mostraram menos disfunção comportamental aos três meses. Os pesquisadores concluíram que “a terapia com doxiciclina e rifampicina pode ter um papel terapêutico em pacientes com doença de Alzheimer leve a moderada” (Loeb 2004).

No entanto, estudos subsequentes falharam em replicar esses resultados. O estudo Doxiciclina e Rifampicina para Tratamento da Doença de Alzheimer (DARAD) envolveu 406 pacientes com doença de Alzheimer leve a moderada e os tratou com doxiciclina e rifampicina por um ano. Não houve efeitos benéficos observados com o tratamento (Molloy 2013). Além disso, uma revisão de quatro estudos constatou que a D-cicloserina não teve um efeito positivo nos resultados cognitivos em pacientes com doença de Alzheimer (Laake 2002). É possível que o sucesso dos antibióticos no tratamento da doença de Alzheimer dependa da presença de uma infecção real, como Spirochetes (uma família de bactérias) e Porphyromonas gingivalis. A falta dessa infecção pode tornar o tratamento com antibióticos desnecessário e ineficaz.

Tornou-se claro que o microbioma intestinal desempenha um papel significativo na saúde do cérebro. De fato, a doença de Alzheimer pode estar associada a alterações no microbioma, como disbiose, que pode ser uma fonte de infecção e neuroinflamação. Como tal, modificar o microbioma com antibióticos ou probióticos na doença de Alzheimer é uma área interessante de pesquisa em andamento (Angelucci 2019). No entanto, a causa raiz da doença de Alzheimer ainda não está clara, e pode ser que diferentes abordagens devam ser tomadas dependendo do paciente. O futuro dos antibióticos no tratamento da doença de Alzheimer dependerá dos resultados de outros estudos clínicos e pré-clínicos.

Piracetam

O piracetam foi estudado em uma ampla gama de populações de pacientes e demonstrou pequenos benefícios em vários modelos de distúrbios neurológicos. Vários mecanismos para os efeitos observáveis ​​do piracetam na função cerebral foram propostos, embora uma descrição precisa de seu modo de ação ainda não tenha sido elucidada. Estudos preliminares sugerem que o piracetam pode modular a sinalização de múltiplos receptores de neurotransmissores e melhorar a fluidez da membrana neuronal (Malyka 2010; Muller 1997).

Uma revisão abrangente que avaliou a eficácia do piracetam em indivíduos mais velhos sugere que o medicamento pode proporcionar benefícios consideráveis ​​para a disfunção cognitiva. Os revisores concluíram que “… os resultados dessa análise fornecem evidências convincentes da eficácia global do piracetam em um grupo diversificado de indivíduos mais velhos com comprometimento cognitivo ” (Waegemans 2002). Além disso, um análogo do piracetam chamado levetiracetam demonstrou reverter déficits sinápticos e cognitivos em um modelo animal de Alzheimer (Sanchez 2012).

Zileuton

A 5-lipoxigenase (5-LO) é uma enzima que produz várias moléculas lipídicas pró-inflamatórias, a maioria das quais são conhecidas como leucotrienos (Poeckel 2010; Hedi 2004). O 5-LO e alguns dos leucotrienos que ele produz foram implicados na inflamação que acompanha várias doenças crônicas, incluindo a doença de Alzheimer (Vagnozzi 2017; Joshi 2014; Chinnici 2007). Esses mediadores inflamatórios também foram implicados em outras tauopatias, que são condições neurodegenerativas nas quais depósitos de proteínas tóxicas, conhecidas como proteína tau, se acumulam no interior dos neurônios. A doença de Alzheimer é um tipo de tauopatia (Giannopoulos 2018a; Chu 2016).

Um estudo de 2018 sugere que o zileuton (Zyflo), um inibidor de leucotrienos aprovado há mais de duas décadas para o tratamento da asma, pode ter o potencial de reduzir a neurodegeneração associada ao acúmulo de proteínas tau (Israel 1996; Watkins 2007). Usando um modelo animal de neurodegeneração, o estudo testou se a inibição da síntese de leucotrienos poderia ajudar após o dano celular já ter começado. Camundongos com doze meses de idade com tauopatia foram randomizados para receber zileuton ou placebo por 16 semanas (Giannopoulos 2018b). Como esperado, no início do estudo, a memória e o aprendizado espacial foram prejudicados nos camundongos com a tauopatia em comparação com os camundongos controle (Giannopoulos 2018b). Zileuton reduziu essas deficiências comportamentais. Quando os cérebros dos animais foram examinados, camundongos que receberam zileuton tinham cerca de 90% menos leucotrienos no cérebro e cerca de 50% menos proteína tau. Os animais tratados com zileuton também apresentaram neuroinflamação e níveis aumentados de três marcadores bioquímicos que refletem a integridade sináptica (Giannopoulos 2018b).

Outros estudos também relatam benefícios com o tratamento com zileuton em doenças neurodegenerativas. Em um modelo de camundongo da doença de Alzheimer, três meses de tratamento com zileuton diminuíram significativamente os níveis de beta-amilóide entre os neurônios e melhoraram a função cognitiva (Di Meco 2014). Outro estudo no mesmo modelo de camundongo da doença de Alzheimer mostrou que o tratamento com zileuton levou a uma melhora significativa na memória de trabalho e na comunicação entre as células cerebrais (Giannopoulos 2014). Resultados semelhantes também foram relatados em outros estudos pré-clínicos (Chu 2013; Chu 2011). Além disso, em modelos de AVC em roedores, o zileuton diminuiu a inflamação, protegeu contra danos cerebrais e melhorou os déficits neurológicos (Tu 2016; Silva 2015). O Zileuton também inibiu a ativação do 5-LO e a lesão celular em um modelo de laboratório da doença de Parkinson (Zhang, Zhang 2011).

Terapias Emergentes Adicionais

Os seguintes compostos são promissores, mas são necessárias mais pesquisas antes que seu potencial valor terapêutico na doença de Alzheimer possa ser decifrado:

Rapamicina (Cai 2012) – Uma droga imunossupressora que também melhora a remoção de detritos celulares, incluindo beta amilóide, via aprimoramento de um processo chamado autofagia.
Inibidores da secretase (usados ​​apenas em estudos preliminares em humanos) (Fleisher 2008). Esses medicamentos têm como alvo as enzimas que clivam a proteína precursora de amilóide em fragmentos beta amilóide. Em teoria, o bloqueio da atividade da secretase retardaria o acúmulo de beta amilóide.

Terapia de reposição hormonal 8 na doença de Alzheimer

Uma estratégia potencial para modular os fatores subjacentes à doença de Alzheimer é atingir o esgotamento de hormônios sexuais relacionado à idade. Após a menopausa, as mulheres experimentam uma rápida perda de estrogênio e progesterona. Da mesma forma, os homens experimentam uma perda de testosterona relacionada à idade, uma condição conhecida como deficiência de androgênio ou hipogonadismo. Como os hormônios sexuais têm papéis fundamentais na saúde neural, a terapia de reposição hormonal (TRH) é uma consideração terapêutica intrigante na doença de Alzheimer (Barron 2012).

Pregnenolona

Nos seres humanos, a cascata de hormônios esteróides começa com a pregnenolona, ​​um derivado hormonal do colesterol. Posteriormente, a modificação metabólica da pregnenolona dá origem à desidroepiandrosterona (DHEA), que é então convertida em estrógenos, progesterona e testosterona (Miller 2002; Luu-The 2010). O envelhecimento está associado a um declínio acentuado na produção de pregnenolona e outros hormônios esteróides. Pesquisadores franceses demonstraram que a pregnenolona influencia diretamente a liberação de acetilcolina em várias regiões-chave do cérebro. Eles também demonstraram a capacidade da pregnenolona de promover o crescimento de novos nervos (Mayo 2003; Mayo 2005).

Desidroepiandrosterona (DHEA)

O DHEA tem efeitos neuroprotetores e vários estudos indicam que pacientes com doença de Alzheimer têm níveis mais baixos de DHEA do que aqueles sem a doença (Hillen 2000; Polleri 2002; Weill-Engerer 2002). Em modelos animais, o DHEA melhorou a memória em roedores que superexpressaram o beta amilóide (Farr 2004).

Estrogênio

O estrogênio é um importante regulador da função neural. Foi relatado que protege os neurônios da toxicidade mediada por beta amilóide, bem como reduz a morte neuronal na cultura de células (Zhang 2003; Bailey 2011). No entanto, o papel da terapia de reposição de estrogênio na proteção cerebral não é totalmente claro e pode depender da idade no início (Maki 2012). Uma equipe de pesquisa sugeriu que a terapia com estrogênio pode ser benéfica quando os neurônios ainda estão saudáveis, mas pode agravar a doença de Alzheimer quando a saúde neurológica já estiver comprometida (Brinton 2005). O Estudo do Condado de Cache relatou que o risco de Alzheimer foi reduzido com a TRH de longo prazo (superior a 10 anos) em comparação com a TRH de curto prazo (Zandi 2002), sugerindo que o início precoce (quase da menopausa) pode ser um fator importante (Carroll 2012; Barron 2012 )

Progesterona

Como o estrogênio, os níveis de progesterona diminuem durante o envelhecimento normal. Os níveis decrescentes de progesterona estão relacionados ao aumento do beta amilóide, aumento das NFTs, aumento da morte de neurônios e diminuição da cognição; todos os quais estão associados à doença de Alzheimer (Barron 2012). Portanto, algumas evidências científicas sugerem que a progesterona pode ser eficaz na prevenção de doenças cerebrais degenerativas, incluindo a doença de Alzheimer (Schumacher 2004).

Testosterona

Ao contrário da queda repentina de hormônios femininos que ocorre durante a menopausa, a perda de testosterona é gradual nos homens, com níveis biodisponíveis que diminuem 2-3% ao ano a partir dos 30 anos de idade (Barron 2012). Vários estudos associaram baixa testosterona ao aumento do risco de doença de Alzheimer em homens. Em um ensaio clínico envolvendo 16 pacientes do sexo masculino com Alzheimer e 22 controles saudáveis, 24 semanas de terapia de reposição de testosterona foram associadas a uma melhor qualidade de vida em comparação com o placebo entre aqueles com a doença de Alzheimer (Lu 2006).

Melatonina

A melatonina endógena não apenas ajuda a regular o ciclo sono-vigília, mas é um forte antioxidante (Bubenik 2011). A secreção de melatonina no cérebro diminui com a idade e níveis mais baixos estão associados a um maior grau de comprometimento cognitivo (Magri 2004). A concentração de melatonina é mais baixa em pacientes com Alzheimer do que em pessoas saudáveis ​​da mesma idade (Cardinali 2011). Em estudos com animais, a melatonina melhorou a função cognitiva e reduziu a lesão oxidativa e a deposição de beta amilóide (Cheng 2006). Estudos adicionais confirmaram que a melatonina protege as células cerebrais da toxicidade beta amilóide, prejudicando a geração de beta amilóide e retardando a formação de depósitos de placas (Wang 2006a). Também foi demonstrado que a melatonina reduz os emaranhados da tau e a toxicidade do beta amilóide (Srinivasan 2006).

9 Estratégias de gerenciamento de dieta e estilo de vida
A análise de alguns padrões alimentares indica que a composição nutricional da dieta pode afetar o risco de desenvolver a doença de Alzheimer (Gu 2011)

Dieta mediterrânea

A dieta mediterrânea demonstrou reduzir o risco de Alzheimer e outras demências em vários estudos. Uma revisão recente encontrou um risco reduzido de Alzheimer entre aqueles cujo padrão alimentar incluía maior consumo de frutas, vegetais, peixe, nozes e legumes, além de menor consumo de carnes, laticínios com alto teor de gordura e doces (Gu 2011). Outra revisão recente da literatura observou um risco reduzido de doenças neurodegenerativas, como Alzheimer, Parkinson e comprometimento cognitivo leve, quando os pacientes estavam em dieta mediterrânea (Demarin 2011).

Outra revisão constatou que a dieta mediterrânea reduziu o risco de doença de Alzheimer e a taxa de progressão das síndromes pré-demenciais para demência aberta. Os pesquisadores apontaram que a dieta mediterrânea compreende amplamente alimentos individuais (por exemplo, peixe, óleos vegetais, vegetais não amiláceos, frutas com baixo índice glicêmico e vinho tinto), propostos de forma independente como possíveis fatores de proteção contra demência e pré-demência (Solfrizzi 2011 )

Em um estudo, os participantes que mais aderiram à dieta mediterrânea mostraram um risco 28% menor de desenvolver comprometimento cognitivo ao longo de um período de 4,5 anos do que aqueles que eram menos aderentes. Além disso, participantes altamente aderentes com algum comprometimento cognitivo no início do estudo apresentaram 48% menos risco de desenvolver a doença de Alzheimer no acompanhamento (uma média de 4,3 anos depois) (Scarmeas 2009).

A dieta mediterrânea também parece afetar a taxa de mortalidade na doença de Alzheimer. Por exemplo, os pacientes com Alzheimer cuja adesão à dieta mediterrânea foi maior durante um período de estudo de 4,4 anos tiveram 76% menos chances de morrer do que aqueles cuja adesão foi menor. Os pacientes de Alzheimer que aderiram à dieta mediterrânea em grau moderado viveram em média 1,3 anos a mais do que aqueles que aderiram à dieta em menor grau. Os pacientes que seguiram a dieta viveram estritamente, em média, 3,9 anos a mais (Scarmeas 2007).

Dieta Cetogênica

A dieta cetogênica, que envolve um regime rigoroso de gordura muito alta, proteínas moderadas e baixos carboidratos, leva o corpo a mudar de seu processo metabólico normal de queima de glicose para queima de cetonas. As cetonas são substâncias produzidas quando o corpo decompõe a gordura em vez da glicose para obter energia. Uma pesquisa inicial está sendo realizada para investigar o impacto da dieta cetogênica no desenvolvimento e progressão da doença de Alzheimer (Jóźwiak 2011). Em um modelo de camundongo transgênico, 43 dias em uma dieta cetogênica resultaram em produção de cetona e diminuição dos níveis de beta amilóide (Van der Auwera 2005).

A dieta cetogênica pode causar efeitos colaterais adversos (por exemplo, aumento dos níveis de colesterol, pedras nos rins e refluxo gastroesofágico) (Jóźwiak 2011).

Dieta de baixa caloria (restrição calórica)

Os pesquisadores relataram que uma dieta hipocalórica reduz o risco de comprometimento cognitivo leve, que é o estágio de perda de memória entre o envelhecimento normal e a demência aberta. Os indivíduos saudáveis ​​do estudo entre as idades de 70 e 89 foram divididos em três grupos com base na ingestão calórica diária normal: 600-1526; 1526-2143; e 2143-6000 calorias por dia. Aqueles no grupo de mais calorias tiveram quase duas vezes mais chances de desenvolver comprometimento cognitivo leve. Essa associação foi encontrada como dependente da dose; o risco aumentou gradualmente com o aumento de calorias (Geda 2012; Pasinetti 2007).

Exercício

O exercício regular está associado a aumentos no fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), neurogênese hipocampal, plasticidade sináptica, volume cerebral, espinhas dendríticas e função vascular, além de uma redução na morte celular (Cotman 2007; van Praag 2009). Pesquisas focadas em pacientes com Alzheimer descobriram que aqueles que se exercitaram reduziram a atrofia cerebral em comparação com aqueles que não o fizeram (Burns 2008). Foi demonstrado que apenas três minutos de exercícios muito intensos aumentam drasticamente os níveis de BDNF e também produzem uma melhoria de 20% na memória (inverno 2007).

Os benefícios do exercício podem ser aumentados pelo consumo de ácidos graxos ômega-3 e polifenóis vegetais (van Praag 2009). Demonstrou-se que exercícios e dietas ricas em ácidos graxos ômega-3 ajudam a normalizar os níveis de BDNF (Gomez-Pinilla 2008; Wu 2004a).

10 Estratégias Nutricionais Alvo

Intervenções nutricionais estudadas na doença de Alzheimer
Huperzine A

Derivado da planta Huperzia serrata , a huperzina A é um bloqueador de receptores NMDA que pode ajudar a prevenir ou reduzir a excitotoxicidade mediada por glutamato (Wang 1999). Também pode ajudar a bloquear a acetilcolinesterase, a enzima que destrói a acetilcolina, essencial para a cognição e a memória. Esse mecanismo de ação é semelhante ao de vários medicamentos para a doença de Alzheimer, como donepezil e galantamina (Sun 1999). Alguns estudos mostram que a huperzina A pode penetrar na barreira hematoencefálica, ter maior biodisponibilidade e ter maior duração de ação do que alguns produtos farmacêuticos (Wang 2006b; Bai 2000). Embora nem todos os estudos sobre Huperzine mostrem efeitos positivos sobre a cognição (Rafii 2011), uma revisão de estudos anteriores revelou que doses diárias de 300-500 mcg de huperzine A melhoraram significativamente os resultados dos testes cognitivos padronizados de pacientes com Alzheimer,

Juba do leão ( Hericium erinaceus )

Hericium erinaceus (cogumelo da juba do leão) é um cogumelo comestível e medicinal que tem sido usado tradicionalmente na Ásia para melhorar a memória (Zhang 2017; Phan 2014; Khan 2013). Alguns dos principais componentes benéficos encontrados neste cogumelo incluem polissacarídeos beta-glucanos; erinacina A, C, S; e sesterterpene (Tsai-Teng 2016; Khan 2013). Vários estudos laboratoriais e animais relataram que os compostos de H. erinaceus têm efeitos hipolipemiantes, antioxidantes, anti-hipertensivos, neuroprotetores, antitumorais, antibacterianos e estimulantes do sistema imunológico (Zeng 2018; Zhang 2017; Khan 2013).

Em um ensaio clínico duplo-cego controlado por placebo, homens e mulheres japoneses entre 50 e 80 anos diagnosticados com comprometimento cognitivo leve receberam comprimidos de 250 mg de H. erinaceus contendo 96% do pó seco do cogumelo três vezes ao dia por 16 semanas. Após oito semanas, o grupo H. erinaceus exibiu melhores escores cognitivos que o grupo placebo, e a melhora continuou durante o período de suplementação (Mori 2009).

Em um modelo de camundongo da doença de Alzheimer, 30 dias de administração oral de um extrato de H. erinaceus reduziram a produção e deposição de amilóide no cérebro de animais e apoiaram o crescimento de células cerebrais. A administração a longo prazo, por cinco meses, ajudou a recuperar o declínio cognitivo no mesmo estudo (Tzeng 2018). Os benefícios dos extratos de H. erinaceus para a cognição são suportados por outros estudos em modelos de camundongos da doença de Alzheimer, que descobriram que o extrato melhorou a formação de células nervosas, diminuiu o dano celular e recuperou alguns dos déficits comportamentais dos animais (Tsai-Teng 2016) . Em outro estudo em camundongos com doença de Alzheimer, um H. erinaceusextrair níveis séricos e cerebrais aumentados do neurotransmissor acetilcolina, cujos níveis diminuem na doença de Alzheimer (Zhang 2016; Mufson 2008; Kelley 2007). Em ratos com lesão neuronal, um extrato aquoso de H. erinaceus promoveu a regeneração dos nervos periféricos (Wong 2016).

Em um modelo de mouse diferente, a suplementação com um extrato de H. erinaceus bloqueou a sinalização inflamatória e reverteu o comportamento semelhante ao da depressão causado pelo estresse (Chiu 2018). Esses achados são significativos, considerando que até 50% dos pacientes com Alzheimer sofrem de depressão (Lyketsos 2002; Chi 2014; Modrego 2010). Também foram observados benefícios em camundongos saudáveis, nos quais a suplementação oral com extrato de H. erinaceus melhorou a memória de reconhecimento e a neurotransmissão em uma área do cérebro envolvida na função cognitiva e nas emoções (Brandalise 2017).

Estudos de laboratório revelaram que extratos ou compostos isolados de H. erinaceus suportam crescimento e sobrevivência neuronais (Zhang 2017). Um extrato aquoso de H. erinaceus foi neuroprotetor em experimentos de laboratório e diminuiu o acúmulo de espécies reativas de oxigênio no interior das células (Zhang 2016).

Ácido lipoico

Foi demonstrado que esse potente antioxidante reduz a inflamação, os metais quelatos e aumenta os níveis de acetilcolina em estudos com animais (Milad 2010; Holmquist 2007). Embora tenha havido apenas alguns estudos humanos pequenos com ácido lipóico na doença de Alzheimer, os resultados são promissores. Em um estudo, nove pacientes com Alzheimer ou demência semelhante tomaram 600 mg de ácido lipóico diariamente, por uma média de 337 dias. No início do estudo, os escores cognitivos estavam diminuindo continuamente. Ao final do estudo, eles haviam se estabilizado (Hager 2001). Um segundo estudo estendeu esse regime a 43 pacientes por 48 meses e a doença progrediu extremamente lentamente (em comparação com a taxa típica de progressão da doença observada em pacientes não tratados) (Hager 2007).

Acetil-L-carnitina

A acetil-L-carnitina (ALC) é um antioxidante que tem demonstrado corrigir déficits de acetilcolina em animais e proteger os neurônios da beta amilóide ao apoiar mitocôndrias saudáveis ​​(Butterworth 2000; Dhitavat 2005; Virmani 2001). Um grupo de pesquisadores combinou ALC com ácido lipóico e descobriu que eles poderiam reverter alguma deterioração mitocondrial em animais idosos. O mesmo grupo de pesquisa realizou uma revisão abrangente de 21 ensaios clínicos de ALC em casos de comprometimento cognitivo leve e doença de Alzheimer leve. Eles encontraram benefício significativo no grupo ALC em comparação ao placebo (Ames 2004).

Observou-se que a ALC reduz os efeitos de altos níveis de homocisteína em camundongos (por exemplo, deterioração da integridade da barreira hematoencefálica, aumento dos níveis de beta amilóide, formação de emaranhados neurofibrilares e disfunção cognitiva) (Zhou 2011). Além disso, um pequeno ensaio clínico entre pessoas com doença de Alzheimer mostrou que 3.000 mg de ALC diariamente resultaram em deterioração cognitiva significativamente menor durante um período de 1 ano (Pettegrew 1995). Estudos de laboratório descobriram que o ALC pode reduzir a neurotoxicidade beta amilóide, afetando o metabolismo da proteína precursora de amilóide (Epis 2008).

Panax ginseng

Acredita-se que os ginsenosídeos, compostos semelhantes aos esteróides nos extratos da planta Panax ginseng (P. ginseng) , sejam os produtos químicos ativos que produzem benefícios à memória (Christensen 2009). Um estudo que testou 200, 400 e 600 mg de P. ginseng em pacientes saudáveis ​​sem problemas cognitivos descobriu que 400 mg produziam o maior benefício e aumentavam a memória por 1-6 horas após a administração (Kennedy 2001). Quando doses mais altas foram testadas em 58 pacientes com doença de Alzheimer, 4,5 g de P. ginseng administrados diariamente por 12 semanas produziram melhorias gradualmente crescentes, em comparação com os 39 pacientes controle cujas habilidades cognitivas declinaram no mesmo período, embora as melhorias tenham diminuído 12 semanas após descontinuação (Lee 2008).

Vitaminas C e E

As vitaminas C e E são bem conhecidas por suas propriedades antioxidantes. Vários estudos examinaram seu potencial combinado na redução do dano oxidativo associado à doença de Alzheimer (Gehin 2006; Shireen 2008). Um estudo observacional mostrou que a suplementação com vitaminas C (500 mg / dia) e E (400 UI / dia) foi associada a uma prevalência reduzida da doença de Alzheimer (Boothby 2005). Outra equipe de pesquisadores descobriu que a combinação de vitamina C e E estava associada a um risco reduzido da doença de Alzheimer, mas nenhum suplemento sozinho conferia proteção substancial (Zandi 2004). No entanto, um ensaio clínico controlado por placebo constatou que altas doses de vitamina E isoladamente, até 2.000 UI por dia, diminuíram a deterioração mental dos pacientes com Alzheimer (Grundman 2000) e, em modelo animal,

As deficiências de vitamina E nos pacientes com Alzheimer estão associadas ao aumento da peroxidação lipídica (deterioração oxidativa dos lipídios), que parece aumentar a agregação plaquetária (Ciabattoni 2007). Foi demonstrado que a terapia combinada com vitaminas C e E reduz a peroxidação lipídica em pessoas com doença de Alzheimer leve a moderada (Galbusera 2004). Uma alta ingestão de vitaminas C e E pode estar associada à incidência reduzida de Alzheimer em idosos saudáveis ​​(Landmark 2006).

Um método pelo qual a vitamina E pode proteger a doença de Alzheimer tem a ver com sua relação com a apolipoproteína E4 (apoE4). Os pesquisadores suspeitam que, em pessoas com o fenótipo apoE4, os sistemas de defesa antioxidante prejudicados nos neurônios possam aumentar o dano oxidativo (Mas 2006). Outra teoria sugere que a vitamina E pode ser capaz de reduzir o dano oxidativo causado por grandes quantidades de óxido nítrico sintase induzível , um pró-oxidante que tem sido associado à progressão da doença de Alzheimer (McCann 2005). Além disso, um estudo recente sugeriu que a vitamina E pode combater o estresse oxidativo induzido por beta-amilóide, uma característica da doença de Alzheimer (Pocernich 2011). (Nota: O óxido nítrico sintase indutível não deve ser confundido com o óxido nítrico sintase endotelial necessário para manter a função arterial saudável.)

Ginkgo biloba

O ginkgo biloba é um antioxidante que pode servir como agente anti-inflamatório, reduzir a coagulação do sangue e modular a neurotransmissão (Diamond 2000; Perry 1999). Em um estudo, o ginkgo foi testado em pacientes com demência de Alzheimer leve a moderada. Os resultados foram inconsistentes. No entanto, em um subgrupo daqueles pacientes com sintomas neuropsiquiátricos, 120 – 240 mg de ginkgo diariamente durante 26 semanas melhoraram significativamente o desempenho cognitivo em relação ao placebo (Schneider 2005). Outro estudo descobriu que o ginkgo inibe a produção de beta amilóide no cérebro (Yao 2004).

O ginkgo, se efetivamente combinado com outros nutrientes que sustentam o cérebro, parece oferecer um efeito cognitivo sinérgico, resultante em parte de sua capacidade de melhorar a função cerebrovascular (Mashayekh 2011). Pesquisas demonstraram que a combinação de G. biloba com outros nutrientes, como fosfatidilserina, vitaminas do complexo B e vitamina E, pode proporcionar benefícios cognitivos tanto a animais quanto a seres humanos (Araujo 2008; Kennedy 2007). Além disso, um estudo descobriu que o extrato de ginkgo pode resgatar células neuronais da morte celular induzida por beta amilóide por meio de um mecanismo distinto de suas propriedades antioxidantes (Aranda-Abreu 2011). O ginkgo também parece proteger contra a doença de Alzheimer, inibindo a formação de fibrilas amilóides (Longpré 2006). Finalmente, uma revisão de seis estudos constatou que o ginkgo beneficia a cognição e os sintomas psicopatológicos, sem evidência de efeitos colaterais negativos (Janssen 2010).

Curcumina

A curcumina é derivada da planta Curcuma longa (açafrão). Muitos estudos sugeriram que a curcumina pode ser uma terapia eficaz para a doença de Alzheimer, pois exerce ações neuroprotetoras através de várias vias, incluindo inibição da beta amilóide, eliminação da beta amilóide existente, efeitos anti-inflamatórios, atividade antioxidante, degradação retardada dos neurônios e quelação (ligação ) de cobre e ferro, entre outros (Begum 2008; Mishra 2008; Ringman 2005; Walker 2007).

Verificou-se que a curcumina reduz a disfunção cognitiva, dano sináptico neural, deposição de placa amilóide e dano oxidativo. Também foi encontrado para modular os níveis de citocinas nos neurônios cerebrais (Cole 2004; Mishra 2008). O efeito anti-inflamatório da curcumina parece resultar de uma redução do fator nuclear kappaB, um fator de transcrição nuclear que regula muitos genes envolvidos na produção de citocinas (Aggarwal 2004). A capacidade da curcumina de quelar metais tóxicos como ferro e cobre e reduzir seus níveis também pode ajudar a prevenir a agregação de amilóide (Baum 2004). Ao inibir a interação com metais pesados ​​(por exemplo, cádmio e chumbo), a curcumina pode reduzir a desregulação cerebral (Mishra 2008). Estudos de laboratório também sugerem que a curcumina é mais eficaz na inibição do acúmulo de beta amilóide no cérebro de animais do que os AINEs vendidos sem receita, ibuprofeno e naproxeno (Yang 2005). Um ensaio clínico constatou que doses regulares de curcumina variando de 1 a 4 gramas por dia foram bem toleradas e exerceram efeitos anti-inflamatórios e possivelmente reduziram a agregação beta amilóide em 27 indivíduos com provável Alzheimer (Baum 2008).

Intervenções nutricionais estudadas em declínio cognitivo e demência

Ácido docosahexaenóico

O ácido docosahexaenóico (DHA), um ácido graxo ômega-3 encontrado principalmente no peixe e no óleo de peixe, tem sido associado à função cognitiva (Swanson 2012). O DHA constitui entre 30% e 50% do conteúdo total de ácidos graxos do cérebro humano (Young 2005). Foi demonstrado que reduz a secreção de beta amilóide (Lukiw 2005) e aumenta os níveis de fosfatidilserina (Akbar 2005). Estudos indicam que os ácidos graxos ômega-3 têm a capacidade de inibir os estágios iniciais da formação de emaranhados neurofibrilares (Ma 2009) e reduzir o desenvolvimento da placa amilóide (Amtul 2010). Um modelo animal revelou que a suplementação de óleo de peixe pode combater alguns dos efeitos negativos do transporte do gene ApoE4 (Kariv-Inbal 2012). Em um estudo randomizado envolvendo 485 indivíduos com declínio cognitivo relacionado à idade,

Uma maneira pela qual o DHA pode exercer benefícios é trabalhar sinergicamente com outros compostos protetores, como os carotenóides (Parletta 2013). Um ensaio clínico de 18 meses investigou o efeito do tratamento combinado com carotenóides e óleo de peixe em 25 participantes com doença de Alzheimer: 12 participantes receberam um suplemento de carotenóide de xantofila que forneceu 10 mg de luteína, 10 mg de meso-zeaxantina e 2 mg de zeaxantina por dia; 13 participantes receberam o mesmo suplemento de carotenóide mais 1 grama de óleo de peixe, fornecendo 430 mg de DHA (ácido docosahexaenóico) e 90 mg de EPA (ácido eicosapentaenóico) diariamente. Aqueles que receberam a combinação de carotenóides e óleo de peixe experimentaram maiores aumentos nos níveis de carotenóides no sangue e menos progressão da doença de Alzheimer em comparação com aqueles que receberam carotenóides sozinhos,

Vinpocetina

A vinpocetina, derivada da planta pervinca, possui propriedades neuroprotetoras e aumenta a circulação cerebral (Szilagyi 2005; Dézsi 2002; Pereira 2003). Também protege contra a excitotoxicidade (Sitges 2005; Adám-Vizi 2000). A vinpocetina tem sido usada como medicamento na Europa Oriental para o tratamento de comprometimento da memória relacionado à idade (Altern Med Rev 2002). Em um ensaio clínico controlado, 10 mg de vinpocetina três vezes ao dia melhoraram uma variedade de medidas da função cognitiva entre indivíduos com disfunção cerebral senil vascular (Balestreri 1987). Nota: As mulheres que estão grávidas ou podem engravidar não devem usar vinpocetina.

Quinona de pirroloquinolina (PQQ)

A quinona de pirroloquinolina (PQQ) é um nutriente importante que estimula o crescimento de novas mitocôndrias no envelhecimento das células e promove a proteção e o reparo mitocondrial (Chowanadisai 2010; Tao 2007). A deterioração mitocondrial contribui para muitas doenças relacionadas à idade, incluindo a doença de Alzheimer (Facecchia 2011; Martin 2010). Estudos de laboratório indicam que o PQQ pode inibir o desenvolvimento da doença de Alzheimer (Kim 2010; Liu 2005; Murase 1993; Yamaguchi 1993; Zhang 2009). O PQQ protege os neurônios da beta amilóide e da proteína alfa-sinucleína, que contribui para a neurodegeneração da doença de Parkinson (Kim 2010; Zhang 2009).

A suplementação com 20 mg por dia de PQQ resultou em melhorias nos testes de função cognitiva superior em um grupo de pessoas de meia idade e idosos (Nakano 2009). Esses efeitos foram amplificados significativamente quando os participantes também tomaram 300 mg por dia de CoQ10 .

Fosfatidilserina

A fosfatidilserina (PS) é um componente natural das membranas celulares. Em um estudo realizado no Japão com 78 idosos com comprometimento cognitivo leve, a suplementação com PS por seis meses resultou em melhorias significativas nas funções de memória (Kato-Kataoka 2010). Em outro estudo, 18 idosos com declínio da memória relacionada à idade tomaram 100 mg de PS 3 vezes ao dia por 12 semanas. Testes às 6 e 12 semanas mostraram ganhos cognitivos em comparação com as medidas basais (Schreiber 2000). Um grupo de pesquisadores estudou a segurança e a eficácia dos ácidos graxos ômega-3 contendo fosfatidilserina (PS-ômega-3) em oito pacientes idosos com queixas de memória (Richter 2010). Eles descobriram que o PS-ômega-3 teve efeitos favoráveis ​​nas funções de memória.

Glicerofosfocololina A glicerofosfocololina (GPC) é um componente estrutural das membranas das células cerebrais e um precursor do neurotransmissor acetilcolina. Na doença de Alzheimer, a concentração de GPC aumenta no LCR devido à quebra das membranas celulares durante a neurodegeneração (Walter 2004). A suplementação com GPC e outras substâncias nutritivas como acetil-L-carnitina, ácido docosahexaenóico, ácido α-lipóico e fosfatidilserina melhora as funções cognitivas em camundongos (Suchy 2009). Um ensaio clínico em 261 pacientes com demência do tipo Alzheimer mostrou melhora nos sintomas cognitivos com um precursor da acetilcolina (Moreno 2003). Um estudo maior também revelou melhora cognitiva significativa quando os pacientes em recuperação de um acidente vascular cerebral receberam 1.000 – 1.200 mg de alfa-GPC por 5 meses (Barbagallo 1994).

Astaxantina

A astaxantina, um pigmento vermelho-laranja da família dos carotenóides, é altamente concentrada em algumas microalgas e dá cor a muitos crustáceos e peixes (Hussein 2006). Como outros carotenóides, a astaxantina tem fortes propriedades anti-inflamatórias e eliminadoras de radicais livres (Guedes 2011; Grimmig 2017). Como se demonstrou que esse pigmento carotenóide atravessa a barreira hematoencefálica, aumentou o interesse em sua capacidade de proteger o tecido cerebral de alterações relacionadas à idade. Evidências recentes sugerem que a astaxantina promove a plasticidade cerebral, prevenindo ou melhorando potencialmente o comprometimento cognitivo relacionado à idade (Grimmig 2017; Wu 2015).

Um estudo piloto em 10 indivíduos saudáveis ​​com problemas de memória relacionados à idade demonstrou os benefícios potenciais da suplementação com astaxantina. Após 12 semanas usando um extrato de algas que fornece 12 mg de astaxantina por dia, foi observada melhora nos testes de desempenho cognitivo (Satoh 2009). Esses resultados foram confirmados em um estudo controlado randomizado em 96 adultos de meia-idade a idosos que relataram queixas de memória relacionadas à idade. Este estudo também usou 12 mg por dia de astaxantina por 12 semanas e encontrou melhora semelhante no desempenho cognitivo (Katagiri 2012).

Um estudo de laboratório descobriu que a astaxantina protegia os neurônios dos danos induzidos pela beta amilóide através de múltiplos mecanismos, incluindo uma inibição de fatores inflamatórios e uma acentuada redução do estresse oxidativo (Chang 2010). Em um ensaio clínico randomizado, a astaxantina, em doses de 6 e 12 mg por dia, durante 12 semanas, inibiu a produção de fosfolipídios oxidados nas membranas das células vermelhas do sangue (Nakagawa, Kiko, Miyazawa, Carpentero Burdeos 2011). Esses fosfolipídios oxidados podem ser causados ​​pela beta amilóide no sangue e, em um estudo em ratos, a astaxantina reduziu a oxidação fosfolipídica dos glóbulos vermelhos causada pela beta amilóide (Nakagawa, Kiko, Miyazawa, Sookwong 2011).

Estudos pré-clínicos indicaram que a astaxantina reduz a sinalização inflamatória nas células cerebrais expostas a neurotoxinas e lesões traumáticas (Kim, Koh 2010; Sifi 2016; Sifi 2016; Yan 2016; Zhang 2017). Em vários modelos animais de dano neurológico, incluindo trauma, acidente vascular cerebral, pressão alta e diabetes, a astaxantina demonstrou o potencial de proteger o tecido cerebral e preservar ou melhorar a função cognitiva (Wu 2014; Ji 2017; Zhou 2015; Li 2016; Li 2016; Pan 2017 )

Estudo de extensão de vida: Complexo de nutrientes pode afetar positivamente o desempenho cognitivo
Um estudo de 2012 realizado pela Life Extension Clinical Research, Inc. avaliou o impacto da dosagem diária de um suplemento dietético contendo alfa-gliceril fosforil colina (A-GPC), fosfatidilserina, vinpocetina, extrato de semente de uva, extrato de mirtilo selvagem, extrato de ashwagandha e uridina-5′-monofosfato no desempenho cognitivo em quarenta indivíduos de meia idade a idosos com queixa subjetiva de memória.

Uma ferramenta de avaliação cognitiva on-line (Teste Neuropsicológico Computadorizado) foi usada para avaliar a mudança no desempenho cognitivo da linha de base para os dias 30 e 60; a escala Global Impression Improvement (CGI-I) forneceu uma medida geral resumida clinicamente determinada.

Vinte e nove indivíduos completaram o estudo sem que eventos adversos significativos fossem relatados. Os resultados preliminares revelaram uma melhora estatisticamente significante em três testes: memória operacional (N-back), tempo de inspeção e função executiva. Com base na escala CGI-I, foi observada melhora após 30 dias e 60 dias da dosagem do produto.

O estudo foi apresentado na conferência científica multidisciplinar de Biologia Experimental 2012 em San Diego, Califórnia, de 21 a 25 de abril de 2012.

Suporte Nutricional Adicional para Cognição
Café e cafeína

Uma revisão de vários estudos revelou que o consumo de café está associado a um risco reduzido de doenças de Alzheimer e Parkinson (Butt 2011). A administração prolongada de cafeína em camundongos pode reduzir a deposição de beta amilóide no cérebro através da supressão de beta e gama-secretase. Um modelo animal mostrou que a cafeína parecia sinergizar com outro componente do café para aumentar os níveis sanguíneos do fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF). Foi demonstrado que os níveis mais altos de G-CSF e a administração a longo prazo de café com cafeína aumentam a memória de trabalho (Cao 2011).

Foi demonstrado que o ácido clorogênico , um polifenol antioxidante presente no café, reduz a pressão sanguínea, inflamação sistêmica, risco de diabetes tipo 2 e agregação de plaquetas (Cao 2011; Montagnana 2012). Em um estudo, quando camundongos com comprometimento da memória de curto prazo ou de trabalho receberam ácido clorogênico, seu comprometimento cognitivo foi significativamente revertido (Kwon 2010). A disponibilidade de polifenóis varia de acordo com o tempo de torragem dos grãos de café e o próprio método de torrefação. Toda a torrefação destrói alguns polifenóis, sendo o mais importante o ácido clorogênico. No entanto, existe um processo de torrefação patenteado que retorna o conteúdo de polifenol de volta aos grãos de café, permitindo um conteúdo de polifenol substancialmente aumentado em comparação com o café processado convencionalmente (Zapp 2010). Outra excelente fonte de ácido clorogênico éextrato de café verde (Jaiswal 2010).

Chá verde

Os flavonóides no chá verde, conhecidos como catequinas, demonstraram possuir propriedades quelantes de metais (ligação), bem como efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios (Mandel 2006). Estudos em animais demonstraram que o principal flavonóide no chá verde, o galato de epigalocatequina (EGCG), juntamente com outras catequinas do chá, pode diminuir os níveis de beta amilóide no cérebro (Rezai-Zadeh 2005) e suprimir a disfunção cognitiva e a neurotoxicidade induzidas por beta amilóide (Haque 2008; Kim 2009; Rezai-Zadeh 2008). Estudos propõem que as catequinas do chá verde também atuam como moduladores da sinalização e metabolismo neuronais, genes de sobrevivência e morte de células e função mitocondrial. Recentemente, estudos populacionais determinaram que a ingestão de catequinas no chá verde e preto pode reduzir a incidência da doença de Alzheimer e demência (Mandel 2011).

Resveratrol

O resveratrol – um polifenol encontrado em knotweed japonês, vinho tinto e uvas – demonstrou reduzir os níveis de beta amilóide, neurotoxicidade, morte celular e degeneração do hipocampo, além de impedir o comprometimento da aprendizagem (Kim 2007). Vários estudos indicam que o consumo moderado de vinho tinto, em particular, está associado a uma menor incidência de demência e doença de Alzheimer (Vingtdeux 2008). O vinho tinto também contém muitos compostos antioxidantes fenólicos que, segundo a pesquisa, impedem o progresso patológico da doença de Alzheimer (Ho 2009). Também foi observado que os estilbenoides – derivados do resveratrol – reduzem a agregação de peptídeo beta amilóide nos modelos de Alzheimer (Richard 2011).

Extrato de semente de uva

O extrato de semente de uva contém antioxidantes potentes chamados proantocianidinas (Shi 2003). Em experimentos de laboratório, os neurônios animais foram tratados com extrato de semente de uva antes de serem expostos ao beta amilóide. Ao contrário dos neurônios não tratados que acumularam rapidamente os radicais livres e subsequentemente morreram, as células tratadas com extrato de semente de uva foram significativamente protegidas (Li 2004). Em outro estudo em animais, a administração de polifenóis de sementes de uva reduziu a agregação beta amilóide no cérebro e diminuiu o comprometimento cognitivo semelhante à doença de Alzheimer (Wang 2008).

Magnésio

O magnésio está envolvido no funcionamento dos receptores de glutamato do tipo NMDA, que são essenciais para o processamento da memória (Bardgett 2005). Estudos descobriram que o desequilíbrio dos níveis séricos de magnésio causa comprometimento cognitivo (Corsonello 2001; Barbagallo 2011). Recentemente, os cientistas descobriram que um composto de magnésio especialmente formulado chamado magnésio-L-treonato (MgT) aumenta os níveis cerebrais de magnésio com mais eficiência do que outras formas de magnésio. Esses níveis cerebrais mais altos de magnésio melhoraram a sinalização sináptica, essencial para a função neuronal e cognitiva adequada, além de melhorar a aprendizagem e a memória a longo prazo. Os testes de MgT em animais mostraram uma melhora substancial na memória, especialmente na memória de longo prazo (Slutsky 2010).

Vitaminas B

Altos níveis de homocisteína, juntamente com baixos níveis de vitaminas do complexo B (por exemplo, folato, vitamina B12 e vitamina B6), foram associados à doença de Alzheimer e a um comprometimento cognitivo leve (Quadri 2005; Ravaglia 2005; Tucker 2005).

Vitamina B12 . Em um estudo que avaliou os níveis de vitamina B12 em pacientes com doença de Alzheimer ou outro tipo de demência, os pesquisadores descobriram que níveis mais baixos de vitamina B12 estavam associados a uma maior deterioração cognitiva (Engelborghs 2004). Um estudo longitudinal de base populacional de pessoas com 75 anos ou mais sem demência descobriu que aqueles com baixos níveis de vitamina B12 ou folato tinham o dobro do risco de desenvolver a doença de Alzheimer por um período de três anos (Wang 2001).
Vitamina B6 . Um estudo constatou que os pacientes com Alzheimer após os 60 anos consumiram uma quantidade significativamente menor de vitamina B6 em comparação aos indivíduos controle (Mizrahi 2003). Além disso, baixos níveis de vitamina B6 foram associados a um número elevado de lesões no cérebro de pacientes com doença de Alzheimer (Mulder 2005).
Folato . O folato é necessário para a síntese de DNA (Hinterberger 2012). Em um estudo que incluiu 30 indivíduos com doença de Alzheimer, os níveis de folato no líquido cefalorraquidiano foram significativamente mais baixos em pacientes com doença de Alzheimer de início tardio (Serot 2001). Outra análise longitudinal de pessoas de 70 a 79 anos constatou que aqueles com altos níveis de homocisteína ou baixos níveis de folato tinham função cognitiva prejudicada. A ligação ao comprometimento cognitivo foi mais forte para baixos níveis de folato, levando os pesquisadores a sugerir que o folato pode reduzir o risco de declínio cognitivo (Kado 2005).
Niacina . Um estudo com mais de 6.000 pessoas, realizado entre 1993 e 2002, descobriu que altos níveis de niacina na dieta (vitamina B3) protegiam contra a doença de Alzheimer. Os autores pesquisaram os hábitos alimentares de pessoas inicialmente saudáveis ​​com 65 anos ou mais. À medida que o estudo progredia, alguns participantes desenvolveram a doença de Alzheimer e outros permaneceram saudáveis. Indivíduos com maior ingestão de niacina tiveram uma redução de 70% no risco de declínio cognitivo (Morris 2004).
Vitamina D

A ampla distribuição de receptores de vitamina D no cérebro pode ser uma evidência da importância da vitamina D na função neurológica (Eyles 2005). Estudos mostram que a liberação de beta amilóide através da barreira hematoencefálica é promovida por níveis adequados de vitamina D. Testes em animais mostraram uma taxa 1,3 vezes maior de eliminação de beta amilóide com suplementação de vitamina D, apontando para um potencial efeito preventivo contra a doença de Alzheimer (Ito 2011 ) Entre as quase 500 mulheres acompanhadas por 7 anos, aquelas no quintil mais alto (1/5) para ingestão de vitamina D tiveram uma redução de mais de 75% no risco de desenvolver a doença de Alzheimer em comparação com as do quintil mais baixo (Annweiler 2012).

Coenzima Q10

Verificou-se que a coenzima Q10 (CoQ10) melhora os resultados em vários distúrbios neurodegenerativos que envolvem perda da função mitocondrial (Galpern 2007; Manacuso 2010).

Estudos demonstraram que os níveis de CoQ10 são alterados na doença de Alzheimer (Dhanasekaran 2005) e a suplementação foi sugerida como parte de uma abordagem integrada para melhorar a função mitocondrial na doença de Alzheimer (Kidd 2005).

Em um estudo em animais, o CoQ10 neutralizou as deficiências mitocondriais em ratos que foram tratados com beta amilóide (Moreira 2005), enquanto em outro experimento o CoQ10 reduziu a superprodução de beta amilóide (Yang 2008). A coenzima Q10 também demonstrou desestabilizar as placas amilóides em estudos laboratoriais (Ono 2005).

Vários ensaios clínicos avaliaram os efeitos dos análogos sintéticos da CoQ10 em pacientes com Alzheimer e mostraram bons resultados. Por exemplo, um estudo comparando a tacrina, um inibidor farmacêutico da acetilcolinesterase, a um análogo de CoQ10 entre 203 pacientes com Alzheimer mostrou que o análogo de CoQ10 estava associado a melhorias maiores em algumas avaliações cognitivas padronizadas (Gutzmann 2002). Outro estudo revelou melhorias dependentes da dose nas avaliações cognitivas em pacientes com Alzheimer que receberam um análogo de CoQ10 em comparação com o placebo. Este estudo também mostrou que o análogo CoQ10 é seguro e bem tolerado (Gutzmann 1998). Da mesma forma, em um estudo realizado em 102 pacientes com Alzheimer, um análogo do CoQ10 melhorou a memória, atenção e comportamento em comparação com o placebo (Senin, 1992).

N-acetilcisteína

A N-acetilcisteína (NAC) é um precursor da glutationa, um poderoso limpador de radicais livres no corpo (Forman 2009; Arakawa 2007). A deficiência de glutationa tem sido associada a várias doenças neurodegenerativas (Pocernich, 2000). Um estudo mostrou que a NAC aumentou significativamente os níveis de glutationa e reduziu o estresse oxidativo em roedores tratados com um agente produtor de radicais livres conhecido (Pocernich 2000). Outro estudo mostrou que camundongos deficientes em glutationa eram mais vulneráveis ​​a danos neuronais do beta amilóide (Crack 2006). Um modelo animal da doença de Alzheimer descobriu que a NAC aliviou o dano oxidativo e o declínio cognitivo (Tchantchou 2005).

Ashwagandha

Ashwagandha ou Withania somnifera é uma planta usada na Índia para tratar uma ampla gama de distúrbios relacionados à idade (Ven Murthy 2010). Um estudo de 2012 usando um modelo animal da doença de Alzheimer descobriu que o ashwagandha reverteu o acúmulo de peptídeos amilóides e melhorou os déficits comportamentais (Sehgal 2012). Estudos de laboratório mostraram que o ashwagandha pode regenerar neurites (ou seja, projeções de células nervosas) e reconstruir sinapses em neurônios gravemente danificados (Kuboyama 2005). Além de seus benefícios neuroprotetores, o ashwagandha imita a ação do medicamento de Alzheimer donepezil, um inibidor da acetilcolinesterase (Choudhary 2004).

Extrato de Mirtilo

Em 2005, os cientistas observaram que os polifenóis presentes nos mirtilos reverteram os déficits cognitivos e motores causados ​​pelo envelhecimento (Lau 2005). O extrato de mirtilo estimula a neurogênese e melhora a plasticidade neuronal (adaptabilidade) no hipocampo, a região do cérebro afetada principalmente pela doença de Alzheimer (Casadesus 2004). Em um estudo em que os pesquisadores analisaram frutas e verduras quanto à sua capacidade antioxidante, os mirtilos foram os primeiros, com a maior pontuação por sua capacidade de neutralizar os radicais livres (Wu 2004b).

Luteolin

A luteolina, um flavonóide encontrado em frutas e legumes (por exemplo, pimentão verde, cenoura e aipo), exibiu um efeito protetor contra a doença de Alzheimer nas primeiras pesquisas. Quando a luteolina foi administrada a camundongos com doença de Alzheimer, houve uma redução significativa nos níveis de beta amilóide. Esses camundongos também exibiram uma redução na atividade da glicogênio sintase quinase 3, uma enzima que está implicada no desenvolvimento de beta amilóide e emaranhados neurofibrilares (Rezai-Zadeh 2009).

Combinações de multi-nutrientes

Deficiências de múltiplos nutrientes foram observadas em pessoas com doença de Alzheimer (Kristensen 1993; Jiménez-Jiménez 1997). Recentemente, os cientistas descobriram que indivíduos com níveis séricos mais altos dos biomarcadores de vitaminas B, C, D e E, bem como dos óleos ômega-3 mais comumente encontrados em peixes – EPA e DHA – eram menos propensos a exibir encolhimento cerebral ou função cognitiva reduzida (Bowman 2011).

Um estudo em humanos com 14 indivíduos com Alzheimer em estágio inicial descobriu que uma formulação de múltiplos nutrientes melhorou todas as medidas de cognição, embora a melhoria na função de memória não tenha sido estatisticamente significativa. A formulação compreendeu 400 mcg de ácido fólico, 6 mcg de vitamina B12, 30 UI de vitamina E, 400 mg de S-adenosilmetionina (SAM-e), 600 mg de N-acetilcisteína e 500 mg de acetil-l-carnitina. A melhoria cognitiva continuou ao longo dos 12 meses de estudo (Chan 2008). Em um estudo com 200 indivíduos saudáveis ​​de meia-idade sem problemas cognitivos ou de memória, aqueles que receberam um multivitamínico por 2 meses tiveram uma pontuação mais alta nos testes de função cognitiva, mostraram menos fadiga durante desafios cognitivos prolongados, alcançaram maior precisão e se mostraram mais rápidos em matemática. processamento, comparado com o grupo somente placebo (Haskell 2010).

Extrato de Aveia Verde Selvagem

Extratos de aveia ( Avena sativa L. ) contêm componentes bioativos que exercem propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias (Lee 2015). Os extratos de aveia contêm flavonóides, saponinas e compostos exclusivos de espécies de aveia, as avenantramidas (Wong 2012; Dimpfel 2011).

O aumento da atividade da monoamina oxidase B (MAO-B) diminui os níveis de dopamina no cérebro e aumenta o estresse oxidativo nos neurônios (Nagatsu 2006; Mallajosyula 2009). Verificou-se que análises do tecido cerebral de indivíduos falecidos com doença de Alzheimer continham até três vezes a quantidade de atividade da MAO-B do que o tecido cerebral de controles saudáveis ​​e pareados por idade (Saura 1994; Jossan 1991).

Os inibidores da monoamina oxidase são considerados alvos terapêuticos promissores para o tratamento da doença de Alzheimer devido à sua capacidade de reduzir o acúmulo de beta amilóide e melhorar os déficits de cognição e memória (Cai 2014; Delumeau 1994; Finali 1991). O extrato de aveia verde selvagem é capaz de inibir a atividade da MAO-B (Wong 2012; Moccetti 2006).

Pacientes idosos com comprometimento cognitivo leve tiveram desempenho substancialmente melhor nos testes de cognição após uma dose única de 1600 mg de extrato de aveia verde selvagem (Berry 2011). Adultos saudáveis ​​e de meia-idade que participam de um estudo duplo-cego controlado por placebo melhoraram seu desempenho em vários testes cognitivos após uma dose única de 800 mg de extrato de aveia verde selvagem (Kennedy 2015).

Nicotinamida Ribosídeo

O ribosídeo de nicotinamida é uma fonte de vitamina B3 que o corpo utiliza como precursor do nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD), uma molécula envolvida em vários processos biológicos. O NAD +, uma forma biologicamente ativa do NAD, é necessário para a ativação das sirtuínas, proteínas que modulam o metabolismo celular e a transcrição do DNA (Houtkooper 2010; Chi 2013; Imai 2014). As sirtuínas dependentes de NAD + parecem estar envolvidas em atividades celulares fundamentais como metabolismo energético, resposta a danos no DNA, resistência ao estresse, proliferação e diferenciação, sobrevivência e envelhecimento, e em pesquisas com animais modulam a conectividade cerebral e a formação de memória (Gao 2010 ; Srivastava 2016). Os níveis de NAD + diminuem com a idade, o que pode causar disfunção nos núcleos celulares e mitocôndrias, contribuindo para uma série de distúrbios relacionados à idade, incluindo declínio cognitivo e doença de Alzheimer (Srivastava 2016; Imai 2014). Em modelos celulares experimentais de processos neurodegenerativos, NAD, NAD + e ribosídeo de nicotinamida impediram a quebra de neurônios e conexões neuronais (Deleglise 2013; Sasaki 2006). Foi demonstrado que a restauração do NAD + com ribosídeo de nicotinamida suplementar reverte a disfunção celular relacionada à idade, o que contribui para muitas doenças neurodegenerativas, enquanto os modelos da doença de Alzheimer indicam que o ribosídeo de nicotinamida pode ser neuroprotetor (Imai 2014; Canto 2012; Chi 2013).

Em um estudo controlado de seis meses em 26 indivíduos com provável doença de Alzheimer, aqueles que receberam a forma NADH de nicotinamida adenina dinucleotídeo não apresentaram progressão no declínio cognitivo e pontuações significativamente melhores em uma escala de classificação de demência em comparação com o grupo placebo (Demarin 2004). Em roedores, a administração de NADH em animais mais velhos resultou em melhor desempenho em testes cognitivos (Rex 2004). Em um modelo de camundongo da doença de Alzheimer, três meses de suplementação de nicotinamida com ribosídeo levaram ao aumento dos níveis cerebrais de NAD +, impediram o declínio cognitivo e reduziram os níveis de proteínas beta-amilóides prejudiciais aos neurônios (Gong 2013).

Colostrinina (complexo peptídico rico em prolina)

O colostro – o primeiro leite materno secretado após o parto – é conhecido por seus altos níveis de anticorpos e outros fatores com efeitos de ativação imune (Godhia 2013). Resultados de estudos clínicos e pré-clínicos sugerem que a colostrinina, um complexo polipeptídico rico em prolina no colostro, pode ajudar a prevenir a progressão da doença de Alzheimer (Janusz 2013; Stewart 2008). Vários estudos descobriram uma série de mecanismos possíveis para os efeitos benéficos da colostrinina, incluindo a modulação da atividade imune; prevenção do estresse oxidativo, incluindo danos oxidativos ao DNA; atividade anti-inflamatória; inibindo a superprodução de óxido nítrico; e diminuição da disfunção mitocondrial relacionada à idade (Boldogh 2008; Janusz 2010; Zablocka 2010; Zablocka 2012; Bacsi 2007; Bacsi 2006).

Um estudo duplo-cego controlado por placebo comparou colostrinina a placebo em 105 indivíduos com doença de Alzheimer leve a moderada. O grupo colostrinina recebeu 100 microgramas de colostrinina a cada dois dias por três semanas, seguidos de duas semanas sem tratamento, por três ciclos de cinco semanas. Após o primeiro período de 15 semanas, todos os indivíduos receberam colostrinina por um segundo ciclo de tratamento de 15 semanas. O tratamento com colostrinina teve um efeito estabilizador na função cognitiva e na capacidade de realizar atividades da vida diária. Os participantes com comprometimento cognitivo leve responderam melhor ao tratamento do que aqueles com declínio mais avançado (Bilikiewicz 2004). Outro estudo usou o mesmo esquema de administração por 16 a 28 meses em 33 pacientes com Alzheimer e constatou que resultou em estabilização ou melhora no estado de saúde (Leszek 2002). Um estudo anterior, duplo-cego, controlado por placebo, foi realizado em 46 pacientes com doença de Alzheimer e demência leve a moderada. Os indivíduos receberam 100 microgramas de colostrinina, 100 microgramas de selênio ou placebo todos os dias em ciclos de tratamento de três semanas, seguidos por duas semanas sem tratamento. Oito de 15 pacientes com colostrinina melhoraram, enquanto sete deles experimentaram estabilização de sua condição; em contraste, nenhum dos pacientes nos grupos selênio ou placebo melhorou (Leszek, 1999). Estudos relataram que a colostrinina foi bem tolerada com efeitos colaterais leves que passaram rapidamente (Leszek 2002; Leszek 1999). ou placebo todos os dias em ciclos de tratamento de três semanas, seguidos por duas semanas sem tratamento. Oito de 15 pacientes com colostrinina melhoraram, enquanto sete deles experimentaram estabilização de sua condição; em contraste, nenhum dos pacientes nos grupos selênio ou placebo melhorou (Leszek, 1999). Estudos relataram que a colostrinina foi bem tolerada com efeitos colaterais leves que passaram rapidamente (Leszek 2002; Leszek 1999). ou placebo todos os dias em ciclos de tratamento de três semanas, seguidos por duas semanas sem tratamento. Oito de 15 pacientes com colostrinina melhoraram, enquanto sete deles experimentaram estabilização de sua condição; em contraste, nenhum dos pacientes nos grupos selênio ou placebo melhorou (Leszek, 1999). Estudos relataram que a colostrinina foi bem tolerada com efeitos colaterais leves que passaram rapidamente (Leszek 2002; Leszek 1999).

Estudos em que células nervosas cultivadas foram tratadas com colostrinina ou um fragmento nanopeptídico de colostrinina demonstraram seu potencial para interromper as fibrilas beta amilóides e prevenir novos acúmulos e efeitos neurotóxicos da beta amilóide (Janusz 2009; Douraghi-Zadeh 2009; Bourhim 2007; Schuster 2005) .

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