Distúrbios adrenais (doença de Addison e síndrome de Cushing)

Visão geral

Resumo e fatos rápidos

  • A função adrenal desordenada pode levar a uma avalanche de complicações significativas, incluindo diabetes, pressão alta, fadiga prolongada e depressão. A doença de Addison e a Síndrome de Cushing são dois principais distúrbios da glândula adrenal e podem ser mortais se não forem tratados.
  • Este protocolo fornecerá uma visão geral da função adrenal e examinará o desenvolvimento e as consequências dos dois principais distúrbios adrenais – doença de Addison e Síndrome de Cushing. Serão discutidas estratégias convencionais para o gerenciamento de distúrbios adrenais, bem como abordagens médicas emergentes e terapias naturais estudadas cientificamente.
  • Intervenções nutricionais podem desempenhar um papel de suporte no tratamento de distúrbios adrenais. Além disso, estratégias de tratamento emergentes, como a estimulação de células-tronco adrenais para a doença de Addison e o medicamento pasireotídeo para a síndrome de Cushing, representam a próxima geração potencial de estratégias de tratamento minimamente invasivas para essas condições debilitantes.

O que são distúrbios adrenais?

Os distúrbios adrenais são condições que surgem quando a função da glândula adrenal é prejudicada. As glândulas adrenais são glândulas produtoras de hormônios que regulam várias funções corporais através da secreção dos seguintes hormônios: glicocorticóides (por exemplo, cortisol), mineralocorticóides (por exemplo, aldosterona), catecolaminas (por exemplo, epinefrina) e androgênios supra-renais (por exemplo, desidroepiandrosterona [ DHEA]).

A função adrenal desordenada pode ter efeitos adversos significativos. Dois principais distúrbios da glândula adrenal são a doença de Addison (função adrenal reduzida, geralmente auto-imune) e a Síndrome de Cushing (função adrenal hiperativa, geralmente devido a um tumor).

Intervenções naturais como melatonina , cálcio e vitamina D podem ajudar a apoiar a função adrenal.

Quais são as causas e fatores de risco para distúrbios adrenais?

  • Doença auto-imune
  • Anormalidades genéticas
  • Tumor
  • Supertratamento com medicamentos glicocorticóides
  • Certos medicamentos que interferem na produção do hormônio adrenal

Quais são os sinais e sintomas dos distúrbios adrenais?

Doença de Addison:

  • Fraqueza e fadiga
  • Pressão arterial baixa em pé
  • Hiperpigmentação da pele e descoloração azulada no interior da boca

Síndrome de Cushing:

  • Rosto “lua” arredondado
  • Ganho de peso ao redor do tronco com braços e pernas finos
  • A pele parece machucada
  • Fraqueza muscular
  • Ansiedade e / ou depressão
  • Crescimento capilar anormal e distúrbios menstruais em mulheres
  • Libido reduzida em homens

O que são tratamentos médicos convencionais para distúrbios adrenais?

Doença de Addison:

  • Terapia de reposição hormonal (por exemplo, hidrocortisona ou outros glicocorticóides)

Síndrome de Cushing:

  • Cirurgia para remover o tumor, se possível
  • Mifepristone para tratar níveis elevados de açúcar no sangue em pessoas com Cushing que não são candidatas a cirurgia ou que falharam em cirurgias
  • Inibidores da enzima adrenal (por exemplo, cetoconazol) em pacientes com tumores não ressecáveis
  • Mitotano para impedir a produção de esteróides em pacientes que não podem ser curados cirurgicamente
  • Pasireotídeo, um medicamento que pode se ligar às células tumorais do córtex adrenal e impedir a liberação do hormônio adrenocorticotrópico (isto é, o hormônio que regula a produção e secreção dos hormônios adrenais)

O que são terapias emergentes para distúrbios adrenais?

  • Terapia com células-tronco

Que mudanças na dieta e no estilo de vida podem ser benéficas para os distúrbios adrenais?

  • Evite carboidratos simples
  • Manter uma dieta saudável, equilibrada e constante; evite “fazer ioiô”
  • Limitar a ingestão de estimulantes (por exemplo, cafeína)
  • Exercite regularmente
  • Gerencie o estresse efetivamente; trabalhar para manter uma atitude positiva e boa auto-estima
  • Durma o suficiente com boa qualidade

Que intervenções naturais podem ser benéficas para os distúrbios adrenais?

  • Melatonina . A Síndrome de Cushing está associada a baixos níveis de melatonina e à interrupção de sua secreção circadiana. Um estudo em homens saudáveis ​​mostrou que a melatonina reduziu a secreção de cortisol em resposta a um teste de estimulação com ACTH.
  • O cálcio e a vitamina D . A vitamina D apóia a absorção de cálcio e sua deficiência pode contribuir para a osteoporose. Níveis altos de cortisol e tratamento com glicocorticóides a longo prazo também levam à osteoporose. Os suplementos de vitamina D e cálcio são recomendados para pessoas que recebem corticosteróides a longo prazo.
  • Potássio . Os níveis de potássio são baixos em indivíduos com Síndrome de Cushing, e baixos níveis de potássio são um determinante significativo de complicações cardiovasculares nessa população. No entanto, as pessoas em tratamento com cetoconazol para a Síndrome de Cushing devem evitar suplementos de potássio, pois também podem aumentar os níveis de potássio.
  • Outras intervenções naturais que podem ajudar as pessoas com distúrbios adrenais incluem vitamina A , curcumina , alcaçuz , DHEA , ácido pantotênico e coenzima Q10 .

2 Introdução

As glândulas supra-renais são um par de glândulas triangulares produtoras de hormônios; um está localizado no topo de cada rim. Elas regulam vários aspectos fundamentais da fisiologia humana através da secreção de hormônios específicos, incluindo glicocorticóides (por exemplo, cortisol), mineralocorticóides (por exemplo, aldosterona), catecolaminas (por exemplo, epinefrina) e androgênios supra – renais (por exemplo, dehidroepiandrosterona [DHEA]) (Rakel 2012; Brender 2005; PubMed Health 2011a; NICHD 2010; Charmandari 2011; Gurnell 2008).

  • Os glicocorticóides ajudam a regular o açúcar no sangue, a pressão arterial, o metabolismo das gorduras e proteínas e a imunidade (Charmandari 2010).
  • Os mineralocorticóides ajudam a regular a função renal e cardiovascular (através da manutenção do equilíbrio de sal e água no corpo) (Farman 2001).
  • As catecolaminas ajudam a regular a resposta de ” luta ou fuga ” ao estresse (Arun 2004; PubMed Health 2011a).
  • Andrógenos adrenais são precursores de hormônios sexuais, como testosterona e estrogênio (Gurnell 2008).

A função adrenal desordenada pode levar a uma enxurrada de complicações significativas, incluindo diabetes, pressão alta, fadiga prolongada e depressão (Ten 2001; Pozza 2012). Doença de Addison e Síndrome de Cushing são dois principais distúrbios da glândula adrenal, e eles podem ser mortal se não for tratada (Dez 2001; Lov å s 2002; Pivonello 2008).

Estratégias típicas de tratamento convencional para Addison e Cushing incluem medicamentos carregados de efeitos colaterais que podem exigir monitoramento clínico regular ou procedimentos cirúrgicos invasivos (van der Pas 2012, Tritos 2012). No entanto, estratégias de tratamento emergentes, como a estimulação de células-tronco adrenais para a doença de Addison e o novo medicamento pasireotídeo para a síndrome de Cushing, representam a próxima geração potencial de estratégias de tratamento minimamente invasivas para essas condições debilitantes (Colao 2012; ClincalTrials.gov NCT01371526).

Este protocolo fornecerá uma visão geral da função adrenal e examinará o desenvolvimento e as consequências dos dois principais distúrbios adrenais – doença de Addison e síndrome de Cushing. Serão discutidas estratégias convencionais para o gerenciamento de distúrbios adrenais, bem como abordagens médicas emergentes e terapias naturais estudadas cientificamente.

3 Função das glândulas supra-renais

Cada glândula adrenal tem uma região externa, chamada córtex , e uma região interna, chamada medular . Cada uma dessas regiões contém células altamente especializadas que secretam hormônios distintos para desempenhar diferentes funções fisiológicas (PubMed Health 2011a).

  • córtex adrenal secreta 3 tipos de hormônios: glicocorticóides , mineralocorticóides e andrógenos .
    • Os glicocorticóides (por exemplo, cortisol ) controlam a inflamação e regulam a resposta do corpo a infecções e estresse. Eles também desempenham um papel na manutenção da pressão arterial, açúcar no sangue e função cardiovascular (Charmandari 2010).
    • Os mineralocorticóides (por exemplo, aldosterona ) regulam os níveis de sódio e potássio no organismo e, assim, ajudam a manter a pressão sanguínea e o equilíbrio da água, principalmente através dos rins (Farman 2001).
    • Andrógenos adrenais (por exemplo, dehidroepiandrosterona [DHEA] ) são precursores dos hormônios sexuais testosterona e estrogênio (Gurnell 2008). Além disso, as glândulas supra-renais também produzem uma pequena quantidade de testosterona (PubMed Health 2011a).
  • medula adrenal produz os hormônios da catecolamina , que compreendem epinefrina (também conhecida como adrenalina), noradrenalina (noradrenalina) e dopamina (PubMed Health 2011a). Norepinefrina e epinefrina são os principais responsáveis ​​pela resposta de “luta ou fuga” ao estresse ou medo (Arun 2004).A resposta de “luta ou fuga” se manifesta como aumento da frequência cardíaca e pressão arterial, respiração rápida e maior fluxo sanguíneo para os músculos (Head 2009; Molina 2005). Essas respostas fisiológicas surgem através da ativação do sistema nervoso simpático . O sistema nervoso simpático faz parte do sistema nervoso involuntário, que controla processos como respiração, frequência cardíaca e metabolismo (PubMed Health 2012; Molina 2005).

Existe uma relação regulada com precisão entre os hormônios adrenais e os hormônios secretados pelo hipotálamo (uma pequena região localizada no centro do cérebro) e a glândula pituitária (uma estrutura em forma de ervilha localizada na base do cérebro). Essas três estruturas se influenciam mutuamente e compreendem coletivamente o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) (Bonfiglio 2011; Head 2009). O eixo HPA é crucial para a regulação de uma variedade de funções fisiológicas, incluindo a resposta do corpo ao estresse. Por exemplo, uma das ações do hipotálamo é direcionar a hipófise para liberar o hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) , que regula a produção e a secreção de hormônios do córtex adrenal.

Sob condições saudáveis ​​normais, a secreção de hormônios do córtex hipotalâmico, hipofisário e adrenal é finamente controlada por cada uma das outras glândulas (Head 2009). Por exemplo, o aumento dos níveis de cortisol sinaliza a hipófise para reduzir a secreção de ACTH, o que diminui a secreção de cortisol (Head 2009; Bonfiglio 2011). Sob condições crônicas de estresse ou doença, no entanto, esse sistema de feedback pode ficar desequilibrado (Anagnostis 2009; Foley 2010).

Função adrenal prejudicada

A função prejudicada das glândulas supra-renais pode levar ao aumento ou diminuição da produção de hormônios adrenais. A síndrome de Cushing e a doença de Addison são condições caracterizadas por função adrenal anormal.

Síndrome de Cushing

Na síndrome de Cushing, os níveis sanguíneos de cortisol permanecem altos por um longo período de tempo e causam alterações características no corpo (Pivonello 2008; Bertagna 2009). As pessoas com Cushing normalmente têm um rosto arredondado em forma de “lua”, ganham peso ao redor do tronco e têm braços e pernas finos. Sua pele geralmente é fina e pode ter uma aparência machucada com estrias. Outras características incluem fraqueza muscular, suscetibilidade à infecção, níveis elevados de açúcar no sangue (hiperglicemia) e ossos fracos (osteoporose). Essas mudanças são frequentemente acompanhadas de distúrbios de humor, como ansiedade e depressão. Nas crianças, o excesso de cortisol pode levar ao crescimento atrofiado. Além disso, os homens podem exibir fertilidade e libido reduzidos, enquanto as mulheres podem apresentar hirsutismo (crescimento anormal de pêlos no rosto, pescoço, coxas e peito) e distúrbios menstruais (Pozza 2012; Stratakis 2008). O excesso de secreção de androgênios supra-renais também pode levar à virilização (presença de características masculinas externas nas mulheres ou nos meninos antes da puberdade) (Stratakis 2008).

Doença de Addison

A doença de Addison é uma doença debilitante incomum que raramente é identificada em seus estágios iniciais. Na doença de Addison, a função do córtex adrenal diminui progressivamente ao longo do tempo, resultando em deficiência de glicocorticóide e mineralocorticóide, além de níveis reduzidos de DHEA e andrógenos (Nieman 2006; Ten 2001; Gebre-Medhin 2000; Luken 1999). Os sintomas iniciais típicos da doença de Addison são fraqueza, pressão arterial baixa em pé e fadiga. As pessoas com doença de Addison desenvolvem gradualmente uma pigmentação pesada da pele (especialmente em torno de proeminências ósseas, dobras cutâneas e na parte de trás dos braços e pernas) e uma descoloração azulada da membrana mucosa que reveste a boca (Ten 2001). A deficiência de cortisol e aldosterona em conjunto causa alterações nos níveis sanguíneos de sódio e potássio e uma diminuição no volume plasmático, o que pode levar a extrema desidratação e choque (Padidela 2010). Trauma, cirurgia e infecções em pessoas com função adrenal reduzida podem resultar em crise adrenal , uma condição com risco de vida que pode levar a fraqueza extrema, dor corporal intensa, pressão arterial baixa e febre (Mattke 2002; Omori 2003).

Fadiga adrenal

Embora não seja um diagnóstico reconhecido pelo estabelecimento médico convencional, alguns médicos inovadores caracterizam “fadiga adrenal” como uma condição que compartilha alguns sintomas da doença de Addison, como cansaço, depressão, dor muscular, baixa concentração, baixo nível de açúcar no sangue, desejo por estimulantes, e dificuldade em dormir. No entanto, na fadiga adrenal, acredita-se que as glândulas supra-renais não sejam capazes de funcionar normalmente devido à exposição ao estresse crônico.

4 Causas e Fatores de Risco

Doença de Addison

Insuficiência adrenal, ou diminuição da produção de hormônios adrenais, pode ocorrer por várias razões. doença autoimune de Addison , na qual o sistema imunológico do corpo ataca as glândulas supra-renais, é a causa mais comum (Betterle 2002; Ten 2001). Em outros casos, doenças como tuberculose, câncer ou hemorragia adrenal podem danificar as glândulas supra-renais, levando à redução da função ou à completa perda de função (Ten 2001; Betterle 2002). Às vezes, mutações em certos genes no nascimento ou uma incapacidade inerente das glândulas supra-renais para responder ao hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) * pode levar ao crescimento atrofiado das glândulas, levando-as a secretar níveis anormalmente baixos de hormônios adrenais (Ten 2001). Em alguns casos graves, pessoas com mutações genéticas podem ser deficientes em todos os três tipos de hormônios do córtex adrenal – glicocorticóides, mineralocorticóides e andrógenos (Ten 2001). Drogas que inibem a síntese de esteróides no córtex adrenal (por exemplo, o medicamento antifúngico cetoconazol) também podem prejudicar a produção de hormônios adrenais (Tabarin 1991; Loose 1983; Sarver 1997; Hahner 2010). Finalmente, como a função da glândula adrenal é controlada pelo hipotálamo e hipófise, a função adrenal diminuída pode surgir de condições ou eventos que afetam essas regiões do cérebro, como tumores hipofisários ou hipotalâmicos, cirurgia da hipófise ou tratamento com radiação ou traumatismo craniano (Betterle 2002) .

* O hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) é secretado pela hipófise e regula a produção e secreção de hormônios do córtex adrenal.

Síndrome de Cushing

ACTH * sinaliza as glândulas supra-renais para produzir cortisol, assim a secreção excessiva de ACTH resulta em elevação excessiva dos níveis de cortisol. Uma causa comum de cortisol elevado é a presença de um tumor na hipófise que secreta continuamente o ACTH (Yaneva 2010; Bertagna 2009). Isso é conhecido como doença de Cushing e é considerado distinto da síndrome de Cushing. Na síndrome de Cushing, níveis elevados de cortisol se manifestam após a secreção de ACTH de tumores ectópicos (tumores em outros órgãos, como o pulmão) (Bertagna 2009). Como os níveis aumentados de cortisol nessas duas condições são resultado do excesso de secreção de ACTH, eles são considerados dependentes do ACTH. A síndrome de Cushing também pode ocorrer devido à secreção excessiva direta de cortisol dos tumores da glândula adrenal. Esse tipo de elevação do cortisol é considerado “independente do ACTH” (Stratakis 2008). O excesso de tratamento com medicamentos glicocorticóides é considerado a causa mais comum da síndrome de Cushing (Tritos 2012).

* O hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) é secretado pela hipófise e regula a produção e secreção de hormônios do córtex adrenal.

5 Diagnóstico e biomarcadores da disfunção da glândula adrenal

 

Doença de Addison

A doença de Addison é tipicamente diagnosticada com base na avaliação dos sinais e sintomas clínicos descritos anteriormente. Testes de laboratório são realizados para avaliar os níveis de eletrólitos no sangue, bem como os níveis séricos de cortisol e ACTH; Às vezes, também são realizadas tomografias computadorizadas (TC) das glândulas supra-renais ou hipofisárias (Betterle 2002). Cortisol sérico baixo com níveis séricos aumentados de ACTH é indicativo da doença de Addison (Al-Aridi 2011). Os níveis de cortisol variam de acordo com a hora do dia (variação diurna), com níveis normalmente atingindo o máximo até 8h (Lipworth, 1999). Portanto, é realizado um teste de cortisol às 8h para verificar os níveis de cortisol no sangue, que são reduzidos (<3 µg / dL) na doença de Addison (PubMed 2011b; Lipworth 1999; Betterle 2002). Mais distante, indivíduos com doença de Addison não apresentam aumento no nível sérico de cortisol quando recebem uma injeção de cortrosina (uma forma sintética de ACTH); esse procedimento é chamado de teste de estimulação com ACTH (Betterle 2002; Neary 2010).

Por outro lado, pessoas com doença de Addison, especificamente devido a distúrbios hipotalâmicos ou hipofisários, apresentam baixos níveis de ACTH e cortisol (Neary 2010). No jejum, esses indivíduos geralmente desenvolvem níveis muito baixos de glicose no sangue (hipoglicemia), pois seu corpo é incapaz de produzir glicose a partir de gorduras e proteínas armazenadas (Betterle 2002). ), juntamente com os níveis reduzidos de cortisol e aldosterona, são indicativos de insuficiência adrenal , garantindo testes adicionais da função do eixo HPA (Al-Aridi 2011).

Síndrome de Cushing

As características físicas típicas da síndrome de Cushing são diagnósticas e são confirmadas pelos resultados dos testes laboratoriais. Pessoas com síndrome de Cushing geralmente apresentam níveis grosseiros de cortisol livre na urina e, embora os níveis de cortisol normalmente apresentem variação diurna, essa variação não é observada na síndrome de Cushing (Papanicolaou 1998). A medição dos níveis de ACTH também pode ajudar a distinguir entre as 2 variantes da síndrome de Cushing (dependentes e independentes de ACTH) (Tritos 2012; Newell-Price 2007). A ressonância magnética (RM) e a tomografia computadorizada são úteis para o diagnóstico de tumores hipofisários e adrenais (Arnaldi 2003; Tritos 2012).

6 Tratamentos Convencionais

Doença de Addison

A terapia padrão para o tratamento da doença de Addison consiste em substituir os hormônios deficientes (Ten 2001). A hidrocortisona , que é um glicocorticóide sintético, é uma das terapias de reposição de cortisol mais comuns (Lennernas 2008). Em doenças agudas, como crise adrenal, é necessária a administração imediata de hidrocortisona e solução salina por via venosa para evitar complicações potencialmente fatais (Kearney 2007).

Embora eficaz, existem muitos desafios associados ao uso da hidrocortisona. Como os níveis de cortisol seguem uma variação diurna, é difícil escolher um regime ideal de dosagem para simular esse ritmo circadiano natural(Dez 2001; Grossman 2010). Além disso, é difícil regular os níveis de ACTH após a administração de hidrocortisona; Os níveis de ACTH podem se tornar muito altos porque a hidrocortisona é liberada no sangue várias horas após a dose da manhã (Dez 2001). Níveis persistentemente altos de ACTH podem levar a um aumento no tamanho da hipófise ou, em casos raros, ao desenvolvimento de um tumor na hipófise (Himsworth 1978; Sugiyama 1996). Como a dose ideal de glicocorticóide é difícil de determinar, há um risco significativo de supertratamento. Os sinais de supertratamento incluem pigmentação escura da pele, ganho de peso, pressão alta, glicemia alta, hematomas fáceis, osteoporose e osteonecrose (morte do tecido ósseo) (Weinstein 2012; Ten 2001).

No que diz respeito à substituição da aldosterona, a fluorhidrocortisona (também conhecida como 9α-fluorohydrocortisone; um composto sintético quimicamente semelhante à aldosterona com atividade glicocorticóide e mineralocorticóide) pode ser administrada por via oral. No entanto, é preciso tomar cuidado para fornecer uma dose ideal, pois o tratamento excessivo pode levar à hipertensão (Ten 2001).

Síndrome de Cushing

Cirurgia

A doença de Cushing resultante de um tumor da hipófise é tratada pela remoção cirúrgica do tumor (Biller 2008; Pozza 2012). No entanto, apenas cerca de 50% das pessoas com grandes tumores se beneficiam da cirurgia porque a remoção completa do tumor é um desafio. Sabe-se que os tumores também se repetem em até 45% das pessoas (Tritos 2012; Biller 2008; Pozza 2012). Além disso, cirurgias repetidas na glândula pituitária ou adrenal são necessárias em quase 25% das pessoas com recorrência da síndrome de Cushing (Schteingart 2009; Tritos 2011).

Na síndrome de Cushing, onde a causa é um tumor ectópico, é necessária a remoção do tumor (Tritos 2012; Biller 2008). No entanto, isso nem sempre é possível, pois: 1) a identificação e localização do tumor ectópico secretor de ACTH primário pode ser difícil; 2) o tumor pode ter se espalhado para diferentes órgãos via corrente sanguínea (metástase); ou 3) o tumor pode estar localizado em um local onde a cirurgia é difícil, por exemplo, no pâncreas (Pozza 2012; Biller 2008; Tritos 2012).

Tratamento farmacêutico

O tratamento farmacológico da síndrome de Cushing inclui a administração de drogas que impedem a produção de esteróides ou suprimem a liberação de ACTH de tumores hipofisários ou ectópicos (Tritos 2012). Com exceção do mifepristone, que foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA em 2012 para o tratamento do alto nível de açúcar no sangue em pessoas com síndrome de Cushing que não são candidatas a cirurgia ou que falharam na cirurgia, nenhum dos outros medicamentos são aprovados pela FDA para uso na síndrome de Cushing no momento em que este artigo foi escrito (Tritos 2012). Existem também limitações desses tratamentos farmacológicos. Por exemplo, o bloqueio da produção de esteróides tem seus próprios desafios – as pessoas que tomam esses medicamentos exigem visitas frequentes ao hospital e exames laboratoriais para garantir que o tratamento não resulte em insuficiência adrenal ou crise adrenal (Hahner 2010; Tritos 2012). Se for detectada insuficiência adrenal, os glicocorticóides podem ser iniciados; no entanto, deve-se tomar muito cuidado para garantir que essa medida preventiva não agrave a síndrome de Cushing (Tritos 2012).

O fármaco antifúngico cetoconazol inibe várias etapas na síntese de esteróides no córtex adrenal. Também é provável que o cetoconazol iniba diretamente a secreção de ACTH da hipófise. É um dos medicamentos mais amplamente utilizados e eficazes para a síndrome de Cushing (Tritos 2012). No entanto, o tratamento prolongado com cetoconazol demonstrou causar crise adrenal (Sarver 1997; Hahner 2010). Outros efeitos colaterais associados ao cetoconazol são disfunção erétil em homens, baixa libido e aumento de certas enzimas hepáticas (Tritos 2012). Este aumento das enzimas hepáticas ocorre por lesão das células hepáticas (Garc íRodriguez 1999). Além disso, sabe-se que o cetoconazol interage e possivelmente interfere nas ações de vários outros medicamentos através da inibição das enzimas do citocromo P450, que são críticas para o metabolismo de vários medicamentos (Tritos 2012; Loose 1983).

Mitotano (Lysodren ™) é usado para tratar pessoas com tumores do córtex adrenal. Impede a produção de esteróides, interferindo nas enzimas envolvidas na conversão do colesterol em vários outros hormônios esteróides. Embora eficaz, o mitotano tem início tardio de ação – pode levar até duas semanas antes de mostrar efeitos benéficos. O mitotano tem efeitos teratogênicos (potencial de causar defeitos congênitos) e pode causar efeitos colaterais no sistema nervoso e no trato gastrointestinal (Tritos 2012).

7 Terapias novas e emergentes

Dados os efeitos colaterais dos medicamentos atualmente disponíveis e o ônus de repetidos testes laboratoriais necessários para monitorar os níveis hormonais, os cientistas estão tentando encontrar novas abordagens de tratamento para os distúrbios supra-renais que podem ser mais eficazes e ter uma gama aceitável de efeitos colaterais (Pozza 2012).

Células-tronco

Acredita-se que o córtex adrenal contenha células-tronco adrenais adormecidas, células especializadas que podem se multiplicar e diferenciar para repor todos os tipos de células que compõem a glândula adrenal (Kim 2009). Mais estudos aprofundados são necessários para fornecer informações sobre a biologia dessas células-tronco e caracterizar seu papel nas doenças adrenais antes que elas possam ser utilizadas como uma opção de tratamento (Simon 2012).

No momento da redação deste artigo, um estudo aprofundado está em andamento no Reino Unido. Como as células do córtex adrenal são sensíveis aos níveis de ACTH no sangue, os pesquisadores estão explorando a possibilidade de estimular as células-tronco do córtex adrenal com ACTH, forçando-as a se diferenciarem em células produtoras de esteróides. A avaliação dos níveis séricos de cortisol após um teste de estimulação com ACTH será o principal critério para verificar se células corticais adrenais funcionais foram geradas ou não (ClincalTrials.gov NCT01371526). Se for bem-sucedido, este estudo poderá abrir as portas para uma nova opção de tratamento para doenças, como a doença de Addison autoimune, na qual as glândulas supra-renais não secretam quantidade adequada de hormônios, mas não perdem a capacidade de responder à estimulação com ACTH.

Pasireotídeo (Signifor®)

Um novo medicamento chamado pasireotídeo mostrou resultados promissores na redução dos níveis de cortisol na doença de Cushing. Essa droga é similar em estrutura e função ao hormônio natural somatostatina, sugerido como alvo terapêutico da doença de Cushing dependente da hipófise, após um estudo que revela que as células tumorais do córtex adrenal têm locais aos quais as somatostatinas podem se ligar para impedir a lançamento do ACTH (van der Hoek 2004). Os resultados de um ensaio clínico que examinou o uso de pasireotida na doença de Cushing foram publicados no New England Journal of Medicineem março de 2012. O medicamento foi administrado por 12 meses a 162 pessoas com doença de Cushing, que foram divididas em 2 grupos que receberam 600 ou 900 mcg do medicamento por injeção subcutânea duas vezes ao dia. Nos dois grupos, os níveis de cortisol livre na urina diminuíram aproximadamente 50% no segundo mês de tratamento e permaneceram estáveis. Os níveis de cortisol no soro e na saliva também diminuíram. Além disso, os sintomas gerais da doença de Cushing diminuíram (Colao 2012).

8 Estratégias de gerenciamento de dieta e estilo de vida

As seguintes considerações sobre dieta e estilo de vida podem apoiar a função adrenal saudável (Miller 2007).

  • Evitando carboidratos simples. O cortisol aumenta os níveis de glicose no sangue e baixos níveis de glicose sinalizam as supra-renais para produzir mais cortisol (Anderson 2008). Níveis baixos de glicose podem ocorrer quando as refeições são puladas ou tomadas em intervalos irregulares, ou pela ingestão de alimentos ricos em carboidratos simples, uma vez que os carboidratos simples são metabolizados e absorvidos mais rapidamente pelo organismo. Essa absorção rápida desencadeia um rápido aumento nos níveis de glicose no sangue, que posteriormente diminui rapidamente à medida que os níveis de insulina aumentam. Isso pode desencadear o mecanismo de resposta ao estresse e aumentar os níveis de cortisol (Anderson 2008; Taubes 2001). Portanto, comer refeições em intervalos regulares e consumir alimentos ricos em fibras, o que diminui a absorção de carboidratos, pode impedir o aumento dos níveis de cortisol causados ​​por carboidratos rapidamente absorvidos.O controle adequado da glicose é fundamental não apenas para atenuar os picos induzidos por açúcar nos níveis de hormônios do estresse, mas também para controlar e prevenir uma infinidade de doenças relacionadas à idade. A Life Extension recomenda uma abordagem abrangente ao controle da glicose e controle de peso, que leva em consideração vários fatores importantes, mas muitas vezes esquecidos. Uma abordagem abrangente e estrategicamente desenvolvida para o gerenciamento de glicose e peso é descrita no artigo da revista Life Extension , intitulado Os nove pilares da perda bem-sucedida de peso , e no protocolo Life Extension sobre obesidade .
  • Fazer dieta corretamente. O estresse crônico está associado ao aumento dos níveis de cortisol, que promovem excessos e aumento da gordura abdominal (Gade 2010). Estudos indicam que o cérebro limita o ganho de peso acima de um ponto definido, que é finalmente regulado pelos níveis de leptina, um hormônio que regula a ingestão e gasto de energia. Quando alguém excede seu ponto de ajuste, altos níveis de leptina informam ao hipotálamo que o armazenamento de energia (ou seja, peso) é adequado e o apetite é suprimido (Gade 2010). No entanto, ao fazer dieta, os níveis sanguíneos de leptina são reduzidos, o que notifica o cérebro quanto à presença do menor armazenamento de energia. O cérebro então reage aumentando o apetite e diminuindo o metabolismo. Consequentemente, a “dieta ioiô” (um ciclo interminável de perda e ganho de peso devido ao controle inadequado da ingestão de calorias) pode interromper o feedback hormonal ao cérebro e interromper indevidamente o apetite e o metabolismo (Gade 2010). Por outro lado, dietas bem planejadas que fornecem ao corpo todos os seus nutrientes essenciais podem ser úteis para controlar o peso, reduzir o estresse e melhorar o desempenho.
  • Estimulantes limitantes. O consumo de estimulantes, como bebidas energéticas, tem sido associado à percepção do estresse (Pettit 2011). Sabe-se que a cafeína exacerba a resposta ao estresse e aumenta a produção de cortisol. Portanto, a cafeína deve ser consumida com moderação ou evitada por pessoas expostas ao estresse crônico ou com função adrenal comprometida (Anderson 2008). A exposição à nicotina em fumantes habituais também aumenta os níveis séricos de cortisol (Gilbert 2000).
  • Exercício.O exercício estimula a produção de cortisol e outros glicocorticóides pelas supra-renais (Anderson 2008). Assim, as pessoas que se exercitam regularmente, como atletas em treinamento de resistência, são continuamente expostas a altos níveis de glicocorticóides. No entanto, estudos mostraram que o exercício regular pode modular o eixo HPA, pelo qual as pessoas submetidas a exercícios regulares são menos sensíveis aos efeitos da secreção glicocorticóide elevada (Anderson 2008; Duclos 2003). De fato, um estudo clínico mostrou que o condicionamento físico, realizado por corredores moderados e altamente treinados, estava ligado a uma redução na ativação da hipófise adrenal (Luger 1987). Curiosamente, outro estudo que avaliou o efeito da intensidade do exercício no eixo HPA em homens moderadamente treinados mostrou que o exercício de baixa intensidade resultou em uma redução dos níveis circulantes de cortisol (Hill 2008). Esses estudos sugerem que exercícios de baixa a moderada intensidade podem ser benéficos na síndrome de Cushing.
  • Manter uma perspectiva positiva e boa auto-estima. Sabe-se que baixa auto-estima e solidão aumentam os níveis de cortisol, mantendo uma visão positiva da vida e um bom sistema de apoio social está associado a níveis mais baixos de hormônio do estresse (McEwen 2006).
  • Dormir. Juntamente com o estresse crônico, a privação do sono é uma causa comum de altos níveis de cortisol (Reini 2010). Sono perturbado, hiperatividade do eixo HPA e distúrbios metabólicos são freqüentemente observados em pessoas com síndrome de Cushing, insônia e depressão (Balbo 2010). Altas concentrações de glicocorticóides na síndrome de Cushing têm um efeito deletério no sono (Balbo 2010). A privação do sono pode ter um efeito direto no eixo HPA e pode ser um importante fator de risco que leva a distúrbios relacionados ao estresse. Alguns estudos mostraram que a falta de sono em pessoas saudáveis ​​pode levar a aumentos leves nos níveis de cortisol, e que o sono repousante pode diminuir levemente os níveis de cortisol (Meerlo 2008). Assim, mudar o estilo de vida para dormir adequadamente a intervalos regulares pode ajudar a prevenir distúrbios no eixo HPA e distúrbios relacionados ao estresse.

9 Intervenções naturais direcionadas

Dado o papel crucial das glândulas supra-renais na manutenção da função normal do corpo e do tratamento prolongado (muitas vezes ao longo da vida) necessário para os distúrbios adrenais, há uma necessidade premente de estratégias alternativas que possam ajudar as pessoas a lidar com os efeitos debilitantes da síndrome de Cushing, Addison’s doença e condições relacionadas. A pesquisa mostrou que vários compostos naturais têm um impacto na fisiologia adrenal (Anderson 2008). Nesta seção, várias intervenções nutricionais que podem desempenhar um papel de suporte no tratamento de distúrbios adrenais serão revisadas. Discussões adicionais sobre compostos naturais que podem apoiar a saúde adrenal (por exemplo, em “fadiga adrenal”) estão disponíveis no protocolo Stress Management .

Intervenções nutricionais na síndrome de Cushing

Melatonina

A melatonina é um hormônio secretado pela glândula pineal no cérebro durante a noite. Ela desempenha um papel na indução do sono e na regulação do ritmo circadiano (Dominguez-Rodriguez 2012; Cajochen 2003). A síndrome de Cushing tem sido associada a baixos níveis de melatonina e à interrupção de sua secreção circadiana (Soszynski 1989; Tomova 2008). Um estudo que avaliou os efeitos da melatonina na produção de hormônios adrenais em homens saudáveis ​​descobriu que a melatonina reduziu a secreção de cortisol em resposta a um teste de estimulação com ACTH, mas não afetou os níveis de outros hormônios esteróides. Isso sugere que a melatonina pode ter uma ação direta nas glândulas supra-renais (Campino 2008).

Vitamina D e Cálcio

A vitamina D suporta a absorção de cálcio e sua deficiência pode contribuir para a osteoporose. Na síndrome de Cushing, altos níveis de cortisol levam à osteoporose (Tritos 2012). Da mesma forma, o tratamento a longo prazo com glicocorticóides também pode resultar em osteoporose. A suplementação de vitamina D é considerada um passo importante para prevenir a osteoporose devido ao tratamento com glicocorticóides (Davidson 2012). Um grupo de pesquisadores analisou estudos realizados ao longo de 33 anos e concluiu que suplementos de vitamina D e cálcio devem ser administrados a pessoas que recebem corticosteróides a longo prazo (Amin, 1999). Uma segunda análise de estudos realizados entre 1970 e 2011 mostrou que os adultos que receberam tratamento com glicocorticóides apresentavam níveis abaixo do ideal de vitamina D, inadequados para a prevenção da osteoporose (Davidson 2012). Portanto,

Potássio

Sabe-se que os níveis de potássio são baixos em indivíduos com síndrome de Cushing, e baixos níveis de potássio são um determinante significativo de complicações cardiovasculares nessa população (PubMed Health 2011c; Takagi 2009). Portanto, os suplementos de potássio podem ser úteis em pessoas com síndrome de Cushing. No entanto, as pessoas em tratamento com cetoconazol para a síndrome de Cushing devem evitar suplementos de potássio, uma vez que o tratamento com cetoconazol também pode aumentar os níveis de potássio (Sonino 1991).

Suporte adicional para a doença de Cushing

As seguintes intervenções podem fornecer suporte para a doença de Cushing, embora sejam necessários mais estudos para confirmar sua eficácia em humanos.

  • Vitamina AEstudos em laboratório e em animais mostraram que o ácido retinóico (uma forma de vitamina A) diminui a síntese de ACTH e diminui a proliferação (ou multiplicação) e a sobrevivência de células tumorais da hipófise (Pozza 2012; Paez-Pereda 2011). Também diminuiu a proliferação e a produção de corticosterona nas células do córtex adrenal (Paez-Pereda 2001). Em um estudo, os animais com doença de Cushing receberam cetoconazol ou ácido retinóico. Após 90 e 180 dias de tratamento, houve uma diminuição significativa nos níveis de ACTH nos animais tratados com ácido retinóico, em comparação com nenhuma alteração no grupo cetocanozol. Os animais tratados com ácido retinóico também mostraram melhorias nos sinais clínicos e no tempo de sobrevivência, e uma redução significativa no tamanho do tumor hipofisário (Castillo 2006).
  • CurcuminaA curcumina, um dos constituintes ativos da curcuma longa (um tempero comumente usado na culinária do sul da Ásia), tem sido amplamente estudada por suas propriedades terapêuticas. Os tumores da hipófise secretores de ACTH são uma das causas mais comuns da doença de Cushing (Yaneva 2010). Usando células tumorais da hipófise de camundongos, um estudo de laboratório mostrou que a curcumina suprime a secreção de ACTH, interrompe o crescimento e a proliferação de células tumorais e induz a morte de células tumorais (Bangaru 2010).

Intervenções nutricionais na doença de Addison

Alcaçuz

Alcaçuz ( Glycyrrhiza glabra) tem sido usado por centenas, senão milhares de anos, nas culturas oriental e ocidental, para tratar inúmeras doenças e aumentar a resistência física (Davis, 1991). O alcaçuz também pode proteger contra danos no DNA induzidos por agentes cancerígenos (compostos causadores de câncer) e induzir a morte de células cancerígenas (Wang 2001). Foi utilizado no tratamento de úlceras estomacais e duodenais até o advento dos modernos medicamentos anti-úlceras. Foi no contexto de seu uso como um composto anti-úlcera que as ações mineralocorticóides do alcaçuz foram notadas. Pessoas que tomam extratos de alcaçuz por longos períodos de tempo mostraram retenção de sódio e água e aumento da excreção de potássio (Davis 1991). Este efeito também foi observado em experimentos com animais (Souness 1989). Pesquisas posteriores mostraram que o alcaçuz parecia ter sucesso na reversão dos efeitos da doença de Addison (Davis, 1991). Com os avanços das pesquisas científicas na década de 1980, verificou-se que um composto químico, chamado ácido glicirretinínico, presente no alcaçuz, causa alterações no metabolismo dos esteróides adrenais, resultando em níveis aumentados de corticosterona em animais e cortisol em humanos (Davis 1991).

O alcaçuz também é conhecido por regular o eixo HPA. Voluntários saudáveis ​​do sexo masculino e feminino que consumiram uma confeitaria contendo alcaçuz apresentaram níveis aumentados de DHEA e testosterona na saliva (Al-Dujaili 2011). Assim, o alcaçuz também pode ser útil para a deficiência de androgênio nos distúrbios adrenais. Em um estudo, descobriu-se que pessoas com doença de Addison em terapia de reposição de cortisona que receberam alcaçuz aumentaram os níveis de tecido de cortisol (Methlie 2011).

Desidroepiandrosterona (DHEA)

Em alguns estudos, indivíduos com doença de Addison, além da insuficiência de cortisol, têm níveis baixos de DHEA, que os pesquisadores especulam que podem contribuir para a diminuição da qualidade de vida. Um pequeno estudo clínico da suplementação de DHEA entre os pacientes de Addison revelou um papel imunomodulador do hormônio nessa população, pelo qual a suplementação parecia melhorar a regulação da inflamação e da resposta imune (Coles 2005). Em outro ensaio clínico, homens e mulheres com idade entre 25 e 69 anos com doença de Addison receberam DHEA diariamente por 12 semanas. Seus níveis de DHEA aumentaram de abaixo do normal para um normal para jovens saudáveis ​​(Hunt 2000). Em um estudo de um ano, 106 pessoas com a doença de Addison receberam 50 mg de DHEA diariamente ou nenhum suplemento. O grupo que recebeu DHEA mostrou níveis aumentados de DHEA-S e androstenediona em circulação, uma reversão da perda de densidade óssea no colo do fêmur (osso da coxa) e melhora da saúde emocional (Gurnell 2008). A suplementação com DHEA também pode contrariar algumas conseqüências da insuficiência adrenal que surgem secundariamente ao comprometimento da função da hipófise (Zang 2008).

Existem várias variáveis ​​que podem influenciar os níveis de DHEA entre indivíduos com disfunção adrenal, seja por Addison ou Cushing, e a suplementação de DHEA pode não ser ideal para todos com função adrenal comprometida. Portanto, uma abordagem diligente envolve testar os níveis sanguíneos de DHEA-S, um metabolito principal do DHEA, para determinar se as concentrações de DHEA estão fora da faixa ideal e iniciar a suplementação se for observada uma insuficiência ou deficiência. O Life Extension sugere um nível ideal de DHEA-S de 350 – 490 µg / dL em homens e 275 – 400 µg / dL em mulheres.

Ácido pantotênico (vitamina B5)

O ácido pantotênico (vitamina B5) desempenha um papel na síntese e manutenção da coenzima A (CoA), um cofator crucial para muitas reações enzimáticas biológicas e um componente primário do metabolismo de lipídios e carboidratos (Horvath 2009). Pensa-se que o ácido pantotênico é necessário para manter a estrutura e função adrenais normais, pois a administração de ácido pantotênico a animais deficientes melhora a função adrenal (Kelly, 1999). As células da glândula supra-renal de roedores tratados com ácido pantotênico produziram níveis mais altos de corticosterona e progesterona do que as células adrenais de ratos que não receberam tratamento (Jaroenporn 2008).

O estresse prolongado por causas físicas, mentais ou ambientais tem efeitos deletérios no corpo, incluindo níveis aumentados de cortisol, função imunológica reduzida e uma interrupção da microflora gastrointestinal (bactérias benéficas) (Kelly, 1999). O ácido pantotênico administrado a indivíduos humanos com várias doenças controlou melhor o aumento dos metabólitos do cortisol na urina após a estimulação com ACTH. Isso sugere que o ácido pantotênico pode modular a secreção de cortisol em resposta ao estresse (Kelly, 1999).

Coenzima Q10 (CoQ10)

A coenzima Q10, vem na forma de ubiquinona ou ubiquinol, é essencial para a produção de energia celular. Possui propriedades antioxidantes e protege as membranas celulares dos danos. Também é comumente tomado como um complemento antienvelhecimento e para aumentar a resistência em atletas (Mancini 2011; Lopez-Lluch 2010). Quando a coenzima Q10 é utilizada como antioxidante no organismo, sua disponibilidade para produção de energia pode diminuir (Mancini 2011). Esta é a lógica por trás do reabastecimento dietético da coenzima Q10 em muitas condições de doença. Dados preliminares sugerem que a secreção do hormônio adrenal está relacionada aos níveis de coenzima Q10. A análise dos níveis de coenzima Q10 em pessoas com função irregular do eixo hipófise-adrenal mostrou que os níveis de coenzima Q10 são consideravelmente mais baixos em pessoas com diminuição isolada da função adrenal em comparação com pessoas com hiperplasia adrenal ou múltiplas deficiências da hipófise (Mancini 2005). Demonstrou-se que a forma de ubiquinol da coenzima Q10 absorve melhor na corrente sanguínea que a ubiquinona.

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