Conferências de Aterosclerose e Diabetes

Março de 2019

De Ben Best

As pessoas com diabetes tipo 2 (anteriormente chamado de diabetes do adulto) têm duas a quatro vezes o risco de doença arterial coronariana (uma causa de ataque cardíaco) e vivem seis a sete anos menos do que as pessoas sem diabetes tipo 2. 1     Aterosclerose é o acúmulo de placas prejudiciais nos vasos sanguíneos. Aproximadamente 80% das mortes entre pacientes diabéticos estão associadas à aterosclerose. 2

Precedente diabetes tipo 2 é uma condição chamada pré-diabetes , que está associada à resistência à insulina. Alguns tecidos podem permanecer sensíveis à insulina quando outros se tornam resistentes à insulina. O músculo é o maior tecido que usa insulina no corpo. Na resistência muscular à insulina, as células das ilhotas do pâncreas precisam produzir mais insulina para permitir que a glicose entre nos músculos. Embora os níveis de glicose no sangue permaneçam normais, os níveis de insulina no sangue estão elevados.

O Dr. Gerald Reaven originou o conceito de que a resistência à insulina é prejudicial ao sistema cardiovascular. Quando os músculos são resistentes à insulina, os rins e o sistema nervoso podem permanecer sensíveis à insulina, aumentando assim a pressão arterial devido ao aumento da retenção de sódio e ativação do sistema nervoso. 3

Água e óleo (gordura) não se misturam, então, para serem transportados na circulação sanguínea aquosa, as gorduras são ligadas às proteínas (lipoproteínas). As duas principais formas de gordura são triglicerídeos (usados ​​para energia) e colesterol (usados ​​para manter a estrutura da membrana e a síntese de hormônios).

A gordura dietética do intestino entra na corrente sanguínea como lipoproteínas de quilomícrons (que são principalmente triglicerídeos). Quando os quilomícrons são inadequados para fornecer energia à gordura, o fígado produz o colesterol VLDL (lipoproteína de densidade muito baixa) a partir da glicose. VLDL contém muito mais triglicérides do que o colesterol. Enzimas ( lipases ) separam os triglicerídeos dos quilomícrons e VLDL em ácidos graxos livres que as células podem usar como energia. Mas as lipases são inibidas pela resistência à insulina. 4 VLDL do qual a maioria dos triglicerídeos foi removida torna-se LDL(lipoproteína de baixa densidade) colesterol. O colesterol LDL fornece colesterol aos tecidos que possuem receptores de LDL. Remoção incompleta de triglicerídeos resulta em colesterol remanescente .

O fígado também produz colesterol HDL (lipoproteína de alta densidade), que pode devolver o colesterol defeituoso (oxidado ou glicado) ou excesso ao fígado para destruição. 5 Ao contrário dos triglicerídeos, que são facilmente eliminados pelo metabolismo, o colesterol é persistente e pode ser prejudicial se for defeituoso.

A prática médica mais comum para reduzir a aterosclerose e a doença cardiovascular é prescrever estatinas para reduzir o colesterol LDL. 6 Mais de um quarto de todos os americanos com mais de 45 anos tomam uma estatina. 7

Este relatório é baseado principalmente no Congresso Mundial sobre Resistência à Insulina, Diabetes e Doenças Cardiovasculares, realizado em Los Angeles, em 2017, e na reunião de Atherosclerosis Keystone, realizada em Taos, Novo México, em 2018.

Danos por Vasos Sanguíneos por Glicose

Peter Reaven, MD (Professor, Faculdade de Medicina, Universidade do Arizona) está preocupado com os danos que a glicose provoca nos vasos sanguíneos. O comprometimento da capacidade do delicado revestimento dos vasos sanguíneos, conhecido como endotélio, de dilatar e manter o fluxo sanguíneo é chamado de disfunção endotelial . A disfunção endotelial leva à aterosclerose. 8,9 Os glóbulos vermelhos têm uma vida útil de cerca de quatro meses, de modo que o dano causado pela glicose aos glóbulos vermelhos ( glicação ) indica os níveis médios de glicose no sangue, medidos como HbA1C (hemoglobina glicada). Quanto maior o valor de HbA1C, maior o dano. 10 A glicose danifica os vasos sanguíneos pequenos mais do que os vasos sanguíneos grandes. 10 Glicação de pequenos vasos sanguíneos leva à cegueira e insuficiência renal, enquanto glicação em grandes vasos sanguíneos leva a acidente vascular cerebral e ataque cardíaco. 11

O Dr. Reaven mostrou que uma refeição com alto teor de gordura ( 80% ) de gordura principalmente saturada pode aumentar a glicose no sangue devido a um aumento temporário na resistência à insulina. 12 Pesquisas anteriores sugeriram que a gordura saturada reduz mais a sensibilidade à insulina do que a gordura poliinsaturada (como o óleo de peixe) e que a gordura monoinsaturada (como o azeite de oliva) afeta o mínimo a resistência à insulina. 13 Pesquisas mais recentes sugerem que a resistência à insulina só ocorre em tecidos nos quais a gordura está sendo depositada anormalmente, porque as células adiposas estão sobrecarregadas demais para aceitar mais gordura. 14

Abaixando o colesterol LDL com drogas

Paul Jellinger, MD (endocrinologista, Memorial Health Care Network, em Fort Lauderdale, Flórida) endossa a principal estratégia médica para reduzir a aterosclerose – isto é, diminuindo o colesterol LDL. Ele acredita que o nível médio americano de colesterol LDL de 130 mg / dl não é saudável. Recém-nascidos saudáveis, caçadores-coletores nativos e primatas saudáveis ​​que vivem em estado selvagem têm metade desse nível de colesterol LDL ou menos. 15 As drogas estatinas são o meio mais comum de reduzir o colesterol LDL, mas mais de 40% dos pacientes que tomam altas doses de estatinas não reduzem o colesterol LDL abaixo de 70 mg / dL . 16 Em uma análise cuidadosa de muitos estudos, que aqueles alcançados níveis baixos de colesterol de LDL com a terapia com estatina teve um 44% – 56% menor risco de um evento cardiovascular. 16 A adição de ezetimiba (um medicamento que não é estatina, que reduz a absorção do colesterol dietético do intestino) à terapia com estatina reduz o risco de doença cardiovascular. 17 A adição do não-estatina Repatha ® terapia (evolocumab), um inibidor PCSK9, a estatina também reduz o volume da placa aterosclerótica mais do que a terapia com estatinas sozinho. 18 O custo original da Repatha era de US $ 14.000 por ano. O preço foi reduzido recentemente para cerca de US $ 5.900 por ano. Como a maioria dos planos de seguro não cobre isso, o Repatha tem um custo proibitivo para a maioria das pessoas.

Terapia Gênica para Baixar o Colesterol LDL

Kiran Musunuru, MD, PhD, MPH (professor associado, Perelman School of Medicine, Universidade da Pensilvânia) está interessado em usar a terapia genética para reduzir o colesterol LDL. Pessoas com um defeito PCSK9 hereditário têm aproximadamente 30% – 40% níveis mais baixos de colesterol LDL e uma redução de 88% no risco de doença arterial coronariana. 19 O Dr. Musunuru usou a edição do gene CRISPR-Cas9 e a terapia genética para interromper o PCSK9 e reduzir o colesterol sanguíneo em camundongos normais de laboratório. 19

As proteínas semelhantes à angiopoietina ( ANGPTL s) inibem as enzimas (lipases) que quebram as gorduras dos triglicéridos. 20 Os humanos que herdaram mutações genéticas que resultam em níveis mais baixos da forma ANGPTL3 de ANGPTL demonstraram ter menos triglicérides e colesterol LDL no sangue, bem como uma redução aproximada de um terço nas chances de doença arterial coronariana. 21 A utilização de um anticorpo contra ANGPTL3 em voluntários humanos saudáveis ​​com triglicerídeos elevados e colesterol LDL reduziu o colesterol LDL em até 23% . 22 O Dr. Musunuru quer usar a terapia genética para reduzir o ANGPTL3, bem como o PCSK9 em humanos.

Colesterol Remanescente como Risco de Doença Cardiovascular

A Dra. Anne Tybjaerg-Hansen, DMSc (Professora Clínica da Universidade de Copenhague, Dinamarca) está preocupada com o papel do colesterol remanescente no desenvolvimento da aterosclerose. O colesterol remanescente é um termo para todas as partículas contendo colesterol, excluindo o colesterol HDL e LDL. O colesterol remanescente causa mais aterosclerose do que o colesterol LDL.

O colesterol remanescente contém cerca de 40 vezes mais colesterol que o LDL, 23 e está associado à inflamação crônica. 24 Cada incremento de colesterol remanescente elevado aumenta o risco de ataque cardíaco. 25 A medida em que os triglicerídeos (gorduras) sanguíneos se elevam após uma refeição corresponde a níveis elevados de colesterol remanescente e doença cardiovascular. 26,27

Reduzindo a Inflamação para Reduzir a Doença Cardiovascular

Paul Ridker, MD (Professor de Medicina, Harvard University, Boston, Massachusetts) liderou um importante ensaio clínico destinado a reduzir a morte por doença cardiovascular, reduzindo a inflamação. Embora o colesterol LDL oxidado possa induzir a aterosclerose, altos níveis de colesterol LDL têm a capacidade de formar cristais, o que leva à inflamação. 28 Os cristais de colesterol são tipicamente encontrados na placa aterosclerótica, não apenas causando inflamação, mas também induzindo a ruptura da placa. 29 Os pacientes se beneficiam mais com a terapia com estatinas quando o colesterol LDL e a inflamação são reduzidos. 30 O ensaio clínico do Dr. Ridker mostrou que o tratamento de pacientes com um anticorpo contra a citocina inflamatória interleucina 1-beta (IL-1B) reduziu substancialmente a incidência de ataques cardíacos e derrames. 31 Mas os pacientes tratados sofreram mais mortes por infecção; consequentemente, não houve diferença na taxa de mortalidade entre os pacientes tratados e não tratados. 31

Resistência à Insulina Indica Risco de Doença Cardiovascular

Nadir Ali, MD (Cardiologista, Clear Lake Regional Medical Center, Webster, Texas) acredita que a resistência à insulina é um melhor indicador do risco de doença cardiovascular do que o colesterol LDL. 32 A resistência à insulina leva à disfunção endotelial, que leva à aterosclerose. 33

Um estudo com mais de 100.000 indivíduos saudáveis ​​mostrou que a resistência à insulina é altamente preditiva de doença cardiovascular, mas os níveis de colesterol LDL não são preditivos. 34 Outro estudo dividiu 208 pessoas saudáveis ​​em três grupos com base nos níveis de resistência à insulina. Após uma média de 6,3 anos, nenhuma doença relacionada à idade foi observada no terceiro com menor resistência à insulina, enquanto 18% do grupo no terço mais elevado desenvolveu pelo menos uma incidência de acidente vascular cerebral, câncer, pressão alta, doença coronariana, doença cardíaca ou diabetes tipo 2. 35

A resistência à insulina antes do início do diabetes resulta normalmente em níveis normais de glicose no sangue, porque o pâncreas compensa secretando mais insulina. Mas a resistência à insulina não é a mesma em todos os tecidos. A insulina é um hormônio que promove o crescimento, pelo que níveis sanguíneos elevados de insulina podem agravar a aterosclerose. 36

No Japão e na Noruega, a morte por doença cardiovascular é menor em mulheres com colesterol alto, em comparação aos homens. O colesterol LDL reduz a morte por doença infecciosa porque o colesterol LDL adere a bactérias e vírus, reduzindo sua toxicidade. 37

TMAO causa arteriosclerose

Michael Petriello, PhD (Bolsista da Faculdade de Medicina da Universidade de Kentucky), está interessado em poluentes orgânicos e no papel do TMAO (N-óxido de trimetilamina) na doença cardiovascular. O TMAO está associado ao odor desagradável da decomposição de peixes mortos. Níveis elevados de TMAO em humanos contribuem para a aterosclerose. A microbiota intestinal produz TMAO a partir de alimentos como ovos, fígado, carne bovina e suína. 38 Vegans e vegetarianos geralmente não têm essa microbiota e não produzem TMAO quando alimentados com carne vermelha experimentalmente. 39 Dr. Petriello mostrou que os poluentes orgânicos semelhantes a dioxinas (bifenilos policlorados) podem aumentar substancialmente a formação de TMAO no fígado. 40

A produção industrial de PCB foi proibida nos EUA em 1979, 41 mas os PCBs resistem à degradação, persistindo no meio ambiente e acumulando-se na gordura de humanos e animais (notavelmente na gordura dos animais ingeridos pelos humanos, amplificando o efeito em humanos). 42 Poluentes orgânicos persistentes (incluindo o DDT, que foi proibido nos EUA em 1972) 43 e os ftalatos (que podem se infiltrar nos recipientes de plástico) se acumulam no tecido adiposo, interrompendo a função hormonal e aumentando a obesidade. 44 Nitratos em carnes processadas (salsichas, salame, bacon) causam disfunção endotelial, resistência à insulina e aterosclerose. 45 A carne vermelha aumenta o risco de acidente vascular cerebral isquêmico.45

O Dr. Petriello defende uma dieta vegetariana e observa que o chá verde pode inibir a absorção intestinal de lipídios da dieta e aumentar a excreção de PCBs. 46

Resistência à insulina no fígado

Sudha Biddinger, MD, PhD (Professora Assistente de Pediatria, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts) usa camundongos como modelos experimentais para entender aterosclerose e diabetes. A resistência à insulina pode afetar diversos órgãos e tecidos em diferentes graus e com diferentes efeitos. 47  A Dra. Biddinger modificou geneticamente os camundongos para que eles sejam resistentes à insulina no fígado, mas não em outros tecidos. Esses camundongos desenvolveram aterosclerose severa dentro de três meses, enquanto camundongos normais não. 47,48 Em um experimento de acompanhamento, ela mostrou que esses camundongos apresentam redução da síntese de colesterol, demonstrando que um dos principais efeitos da insulina no fígado é aumentar a síntese de colesterol. 49 As estatinas inibem a enzima sintetizadora de colesterol no fígado. 50

A Dra. Biddinger também mostrou que a enzima que produz a substância pró-aterogênica TMAO no fígado é inibida pela insulina, mas que a enzima está aumentada na resistência à insulina. 51

Dois sinais de pré-diabetes

Foo Siew Hui, MD (Endocrinologista, Hospital Selayang, Selagor, Malásia) está interessada em pré-diabetes. Cerca de um quarto das pessoas com sinais de pré-diabetes progridem para diabetes tipo 2 dentro de três a cinco anos. 52 Apenas 3,4% dos pacientes pré-diabéticos relatam que seus médicos os informaram de ter pré-diabetes, seja porque os médicos não diagnosticaram o pré-diabetes ou por causa da falta de memória dos pacientes pré-diabéticos. 53

Existem dois sinais um pouco distintos de pré-diabetes: (1) na glicemia de jejum prejudicada, uma pessoa que jejuou oito horas irá mostrar glicose anormalmente alta no sangue ( 100 a 125 mg / dl ), e (2) na tolerância à glicose prejudicada , uma pessoa que tenha recebido uma quantidade padrão de glicose ( 75 gramas ) apresentará glicose sanguínea elevada ( 140 a 199 mg / dL ) quando testada em duas horas. 53 Embora algumas pessoas com pré-diabetes tenham ambos os sinais, a maioria não tem. Quase quatro vezes mais pessoas com pré-diabetes têm tolerância à glicose diminuída, em vez de glicemia de jejum prejudicada. 53

Pessoas com apenas tolerância à glicose prejudicada têm resistência à insulina do músculo esquelético, enquanto pessoas com glicemia de jejum isolada têm resistência à insulina no fígado. 54 Algumas pessoas com anormalidades metabólicas têm essas duas condições. 55 A inatividade física e dieta pobre foram encontrados para ser associado com tolerância à glicose diminuída, enquanto que foi encontrado fumar para ser associado com glicemia de jejum alterada. 56

Frutose, ácido úrico e síndrome metabólica

Richard Johnson, MD (Professor de Medicina, Universidade do Colorado), ligou o desenvolvimento da síndrome metabólica e obesidade, devido à frutose de açúcar para a elevação do ácido úrico pela frutose. 57 O açúcar de mesa é composto de partes iguais de glicose e frutose. O ácido úrico provoca disfunção endotelial e resistência à insulina. O consumo de açúcar média de quatro libras por ano na Inglaterra em 1700, o que é muito menos do que as 150 libras por pessoa de açúcar e xarope de milho rico em frutose agora consumidos anualmente nos EUA 58 Equipe do Dr. Johnson revelou que a frutose induz a obesidade por causa da resistência ao hormônio supressor da fome, leptina. 59 Sua equipe conseguiu induzir a síndrome metabólica em homens saudáveis ​​com excesso de peso em apenas duas semanas administrando frutose. 60 A sua equipa mostrou que a frutose faz com que a acumulação de gordura no fígado, ligando frutose a esteatose hepática não-alcoólica (EHNA), uma condição que afeta 20% – 30% dos adultos nos EUA 61

Sua equipe também mostrou que, em camundongos, o alto consumo de sal aumenta a produção de frutose, levando à obesidade, resistência à insulina e esteatose hepática. 62

Observações Finais

A maioria dos profissionais médicos tem a intenção de reduzir o colesterol LDL, tanto quanto possível, para prevenir a aterosclerose, apesar do colesterol ser um componente de todas as membranas celulares e ser necessário para sintetizar muitos hormônios. Quase um quarto do colesterol no corpo está no cérebro, onde é necessário para a função mental. 63,64 Notavelmente, o colesterol é um componente essencial da mielina (facilitando a comunicação entre as células do cérebro), e o colesterol é necessário para a plasticidade sináptica (necessária para o aprendizado). 65

Ensaios clínicos mostrando os benefícios cardiovasculares de drogas redutoras de colesterol não distinguem entre baixar o colesterol oxidado ou não-oxidado. Pessoas com colesterol LDL oxidado podem se beneficiar, enquanto outras não.

Pessoas com colesterol LDL pequeno e denso têm muito mais aterosclerose do que aquelas com colesterol LDL grande. 66 O colesterol LDL pequeno e denso é mais facilmente oxidado e glicado, e uma dieta rica em carboidratos tem demonstrado aumentar especificamente o colesterol LDL pequeno e denso. 67 A resistência à insulina promove a formação de partículas pequenas e densas de LDL. 68

Muitos estudos mostram que o colesterol LDL oxidado leva à aterosclerose. 69,70 Mas muitos cientistas não acreditam que o LDL oxidado cause aterosclerose devido a testes clínicos mal planejados nos quais os antioxidantes não conseguiram reduzir a doença cardiovascular. 71 Um exemplo notável é a falha do alfa-tocoferol em reduzir a doença cardiovascular em um ensaio clínico baseado na ignorância do fato de que gama-tocoferol é mais importante que alfa-tocoferol para reduzir a oxidação aterosclerótica e que a suplementação de alfa-tocoferol desloca gama-tocoferol . 72 Um estudo menos divulgado mostrou que a N-acetilcisteína reduz a doença cardiovascular. 73

Níveis elevados de colesterol LDL no sangue são amplamente considerados como indicadores de um fator de risco para a aterosclerose, mas o cálcio da artéria coronária mede diretamente a aterosclerose. 74 Se o colesterol LDL no sangue está elevado ou não, as pessoas que não apresentam cálcio na artéria coronária podem não precisar tomar estatinas. 75

Não discutiu diretamente neste artigo é uma proteína na superfície do LDL chamada apolipoproteína B . Níveis mais elevados de apolipoproteína B (mais de 80 mg / dL ) representam um maior risco de aterosclerose do que o próprio colesterol LDL elevado.

 

Referências

  1. Schnell O, Ryden L., Standl E, et al. Perspectivas atuais sobre ensaios cardiovasculares em diabetes. Cardiovasc Diabetol. 1 de outubro de 2016 ; 15 (1): 139.
  2. Schaffer SW, Jong CJ, Mozaffari M. Papel do estresse oxidativo na disfunção vascular mediada por diabetes: hipótese unificadora de diabetes revisitada. Vascul Pharmacol. 2012 nov-dez; 57 (5-6): 139-49.
  3. Reaven G. Resistência à insulina e doença coronariana em indivíduos não diabéticos. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012 ago; 32 (8): 1754-9.
  4. Semenkovich CF. Resistência à insulina e aterosclerose. J Clin Invest. Julho de 2006 ; 116 (7): 1813-22.
  5. AR alto. Vias de efluxo de colesterol e outros mecanismos potenciais envolvidos no efeito protector do ateroide das lipoproteínas de alta densidade. J Intern Med. Mar 2008 ; 263 (3): 256-73.
  6. Pedersen TR. A história de sucesso da redução do colesterol LDL. Circ Res. 2016 19 de fevereiro; 118 (4): 721-31.
  7. Cohen JD, Brinton EA, Ito MK, et al. Entendendo o uso de estatinas na América e as lacunas na educação de pacientes (USAGE): uma pesquisa baseada na Internet com 10.138 usuários atuais e antigos de estatinas. J Clin Lipidol. 2012 maio-junho; 6 (3): 208-15.
  8. Kawano H, Motoyama T, Hirashima O, et ai. A hiperglicemia rapidamente suprime a vasodilatação dependente do endotélio mediada por fluxo da artéria braquial. J Am Coll Cardiol. Julho de 1999 ; 34 (1): 146-54.
  9. Thijssen DH, Black MA, Pyke KE, et al. Avaliação da dilatação mediada por fluxo em humanos: uma diretriz metodológica e fisiológica. Sou J Physiol Coração Circ Physiol. 2011 Jan; 300 (1): H2-12.
  10. Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et ai. Associação de glicemia com complicações macrovasculares e microvasculares do diabetes tipo 2 (UKPDS 35): estudo observacional prospectivo. BMJ. 12 de agosto de 2000 ; 321 (7258): 405-12.
  11. Nathan DM, Grupo DER. O controle do diabetes e complicações julgamento / epidemiologia das intervenções e complicações do diabetes estudo aos 30 anos: visão geral. Diabetes Care. 2014; 37 (1): 9-16.
  12. Koska J, Ozias MK, Cervo J, e outros. Um modelo humano de ácido graxo saturado dietético induziu resistência à insulina. Metabolismo. 2016 Nov; 65 (11): 1621-8.
  13. Robertson MD, Jackson KG, Fielding BA, et al. Efeitos agudos da composição de ácidos graxos da refeição sobre a sensibilidade à insulina em mulheres saudáveis ​​na pós-menopausa. Br J Nutr. Dezembro de 2002 ; 88 (6): 635-40.
  14. Boren J, Taskinen MR, Olofsson SO, et al. Armazenamento lipídico ectópico e resistência à insulina: uma relação prejudicial. J Intern Med. 2013 Jul; 274 (1): 25-40.
  15. O’Keefe JH, Jr., Cordain L, Harris WH, et al. A lipoproteína de baixa densidade ideal é de 50 a 70 mg / dl: menor é melhor e fisiologicamente normal. J Am Coll Cardiol. 2 de junho de 2004 ; 43 (11): 2142-6.
  16. Boekholdt SM, Hovingh GK, Mora S. e outros. Níveis muito baixos de lipoproteínas aterogênicas e o risco de eventos cardiovasculares: uma meta-análise de estudos de estatina. J Am Coll Cardiol. 5 de agosto de 2014 ; 64 (5): 485-94.
  17. Canhão CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimiba adicionada à terapia com estatinas após síndromes coronarianas agudas. N Engl J Med. 18 de junho de 2015 ; 372 (25): 2387-
  18. Nicholls SJ, Puri R. Anderson T, et al. Efeito do Evolocumab na Progressão da Doença Coronária em Pacientes Tratados com Estatina: O Ensaio Clínico Randomizado do GLAGOV. Jama. 13 de dezembro de 2016 ; 316 (22): 2373-84.
  19. Ding Q, Strong A, Patel KM, et al. Alteração permanente de PCSK9 com edição in vivo do genoma CRISPR-Cas9. Circ Res. 15 de agosto de 2014 ; 115 (5): 488-92.
  20. Tikka A, Jauhiainen M. O papel do ANGPTL3 no controle do metabolismo das lipoproteínas. Endócrino. 2016 maio; 52 (2): 187-93.
  21. Stitziel NO, Khera AV, Wang X, et al. Deficiência de ANGPTL3 e proteção contra doença arterial coronariana. J Am Coll Cardiol. 25 de abril de 2017 ; 69 (16): 2054-63.
  22. Dewey FE, Gusarova V, Dunbar RL e outros. Inativação Genética e Farmacológica de ANGPTL3 e Doenças Cardiovasculares. N Engl J Med. 20 de julho de 2017 ; 377 (3): 211-21.
  23. Dallinga-Thie GM, Kroon J, Boren J, e outros. Lipoproteínas e Remanescentes Ricos em Triglicerídeos: Alvos para a Terapia? Curr Cardiol Rep. 2016 Jul; 18 (7): 67.
  24. Varbo A, Benn M. Tybjaerg-Hansen A, et al. O colesterol elevado remanescente causa inflamação de baixo grau e doença cardíaca isquêmica, enquanto o colesterol elevado de lipoproteína de baixa densidade causa doença cardíaca isquêmica sem inflamação. Circulação. 17 de setembro de 2013 ; 128 (12): 1298-309.
  25. Varbo A, Benn M. Tybjaerg-Hansen A, et al. O colesterol remanescente como fator de risco causal para doença cardíaca isquêmica. J Am Coll Cardiol. 29 de janeiro de 2013 ; 61 (4): 427-36.
  26. Bansal S, Buring JE, Rifai N, et al. Jejum comparado com triglycerides nonfasting e risco de eventos cardiovasculares em mulheres. Jama. 18 de julho de 2007 ; 298 (3): 309-16.
  27. Kolovou GD, Anagnostopoulou KK, Pavlidis AN, et al. Lipemia pós-prandial em homens com síndrome metabólica, hipertensos e saudáveis. Lipids Health Dis. 2005 30 de setembro, 4: 21.
  28. Duewell P, Kono H., Rayner KJ, et al. Os inflamassomas de NLRP3 são necessários para a aterogênese e ativados por cristais de colesterol. Natureza. 29 de abril de 2010 ; 464 (7293): 1357-61.
  29. Grebe A, Latz E. Colesterol cristais e inflamação. Curr Rheumatol Rep. 2013 Mar; 15 (3): 313.
  30. Ridker PM. Risco inflamatório residual: abordando o lado anverso da moeda de prevenção da aterosclerose. Eur Heart J. 2016 7 de junho; 37 (22): 1720-2.
  31. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Terapia Antiinflamatória com Canakinumab para Doença Aterosclerótica. N Engl J Med. 21 de setembro de 2017 ; 377 (12): 1119-31
  32. Cao W, Ning J, Yang X e outros. O excesso de exposição à insulina é a principal causa da resistência à insulina e a aterosclerose associada. Curr Mol Pharmacol. 2011 Nov; 4 (3): 154-66.
  33. Muniyappa R, Montagnani M, Koh KK e outros. Ações cardiovasculares de insulina. Endocr Rev. 2007 Ago; 28 (5): 463-91.
  34. Bertsch RA, Merchant MA. Estudo do Uso de Painéis Lipídicos como Marcador da Resistência à Insulina para Determinação do Risco Cardiovascular. Perm J. 2015 Fall; 19 (4): 4-10.
  35. Facchini FS, Hua N, Abbasi F, e outros. Resistência à insulina como preditor de doenças relacionadas à idade. J Clin Endocrinol Metab. Agosto de 2001 ; 86 (8): 3574-8.
  36. Del Turco S, Gaggini M, Daniele G, et al. Resistência à insulina e disfunção endotelial: uma relação mútua no risco cardiometabólico. Curr Pharm Des. 2013; 19 (13): 2420-31.
  37. Hamazaki T, Okuyama H, Ogushi Y, et al. Para uma mudança de paradigma no tratamento do colesterol. Um reexame da questão do colesterol no Japão. Ann Nutr Metab. 2015; 66 Supl 4: 1-116.
  38. Tang WH, Wang Z, BS Levison, et al. Metabolismo microbiano intestinal de fosfatidilcolina e risco cardiovascular. N Engl J Med. 25 de abril de 2013 ; 368 (17): 1575-84.
  39. Koeth RA, Wang Z, BS Levison, et al. O metabolismo da microbiota intestinal da L-carnitina, um nutriente na carne vermelha, promove a aterosclerose. Nat Med. 2013 maio; 19 (5): 576-85.
  40. Petriello MC, Hoffman JB, Sunkara M, et al. Poluentes semelhantes à dioxina aumentam a expressão de monoxigenase (FMO3) contendo flavina hepática para promover a síntese do N-óxido de N-trimetilamina nutriente pró-aterogênico a partir de precursores dietéticos. J Nutr Biochem. 2016 jul; 33: 145-53.
  41. Disponível em: https://archive.epa.gov/epa/aboutepa/epa-bans-pcb-manufacture-phases-out-uses.html . Acessado em 30 de outubro de 2018.
  42. Reaves DK, Ginsburg E, Bang JJ, et al. Poluentes orgânicos persistentes e obesidade: eles são mecanismos potenciais para a promoção do câncer de mama? Câncer Endócrino de Relat. 2015 abr; 22 (2): R69-86.
  43. Disponível em: https://archive.epa.gov/epa/aboutepa/ddt-ban-takes-effect.html . Acessado em 30 de outubro de 2018.
  44. PD de Darbre Disruptores Endócrinos e Obesidade. Curr Obes Rep. 2017 Mar; 6 (1): 18-27.
  45. Rohrmann S, Linseisen J. Carne processada: o verdadeiro vilão? Proc Nutr Soe. 2016 ago; 75 (3): 233-41.
  46. Petriello MC, Newsome BJ, Dziubla TD, et al. Modulação de toxicidade poluente orgânica persistente através de intervenção nutricional: oportunidades emergentes em biomedicina e remediação ambiental. Sci Total Environ. 2014 01 de setembro; 491-492: 11-6.
  47. Meshkani R, Adeli K. Resistência à insulina hepática, síndrome metabólica e doença cardiovascular. Clin Biochem. 2009 set; 42 (13-14): 1331-46.
  48. Licitante SB, Hernandez-Ono A, Rask-Madsen C, et al. A resistência à insulina hepática é suficiente para produzir dislipidemia e suscetibilidade à aterosclerose. Cell Metab. Fevereiro de 2008 ; 7 (2): 125-34.
  49. Miao J, Haas JT, Mantena P, et al. A deficiência do receptor de insulina hepático prejudica a resposta do SREBP-2 à alimentação e às estatinas. J Lipid Res. 2014 abr; 55 (4): 659-67.
  50. Matsuda M, Korn BS, Martelo RE, et al. A proteína ativadora da clivagem SREBP (SCAP) é necessária para o aumento da síntese lipídica no fígado induzida pela privação de colesterol e elevação da insulina. Genes Dev. 15 de maio de 2001 ; 15 (10): 1206-16.
  51. Miao J, Ling AV, Mantena PV, et al. Monoxigenase 3 contendo flavina como um jogador em potencial na aterosclerose associada ao diabetes. Nat Commun. 7 de abril de 2015 ; 6: 6498.
  52. Nathan DM, Davidson MB, DeFronzo RA, et al. Glicose de jejum prejudicada e intolerância à glicose: implicações para o cuidado. Diabetes Care. Mar 2007 ; 30 (3): 753-9.
  53. Karve A, Hayward RA. Prevalência, diagnóstico e tratamento da glicemia de jejum alterada e tolerância à glicose diminuída em adultos não diabéticos americanos. Diabetes Care. 2010 Nov; 33 (11): 2355-9.
  54. Abdul-Ghani MA, Tripatia D, DeFronzo RA. Contribuições da disfunção de células beta e resistência à resistência à patogênese da intolerância à glicose e glicemia de jejum prejudicada. Diabetes Care. Maio de 2006 ; 29 (5): 1130-9.
  55. Disponível em: http://www.medscape.com/viewarticle/553218 . Acessado em 8 de novembro de 2018.
  56. Faerch K, Borch-Johnsen K, Holst JJ, et al. Fisiopatologia e etiologia da glicemia de jejum alterada e tolerância à glicose diminuída: isso é importante para a prevenção e o tratamento do diabetes tipo 2? Diabetologia. 2009 Set; 52 (9): 1714-23.
  57. Nakagawa T, Hu H, Zharikov S, et al. Um papel causal do ácido úrico na síndrome metabólica induzida pela frutose. Sou J Physiol Renal Physiol. Mar de 2006 ; 290 (3): F625-31.
  58. Johnson RJ, MS Segal, Sautin Y, et al. Potencial papel do açúcar (frutose) na epidemia de hipertensão, obesidade e síndrome metabólica, diabetes, doença renal e doença cardiovascular. Am J Clin Nutr. Outubro 2007 ; 86 (4): 899-906.
  59. Shapiro A, Mu W, Roncal C e outros. A resistência à leptina induzida pela frutose exacerba o ganho de peso em resposta à subsequente alimentação rica em gordura. Sou J Physiol Regul Integr Comp Physiol. Novembro de 2008 ; 295 (5): R1370-5.
  60. Perez-Pozo SE, Schold J, T Nakagawa, et al. A ingestão excessiva de frutose induz as características da síndrome metabólica em homens adultos saudáveis: o papel do ácido úrico na resposta hipertensiva. Int J Obes (Lond). Mar 2010 ; 34 (3): 454-61.
  61. Lanaspa MA, LG Sanchez-Lozada, Choi YJ, et al. O ácido úrico induz esteatose hepática por geração de estresse oxidativo mitocondrial: papel potencial em fígado gordo dependente e independente de frutose. J Biol Chem. 23 de novembro de 2012 ; 287 (48): 40732-44.
  62. Lanaspa MA, Kuwabara M. Andres-Hernando A, et al. O alto consumo de sal causa resistência à leptina e obesidade em camundongos, estimulando a produção endógena de frutose e o metabolismo. Proc Natl Acad Sci EUA A. 2018Mar 20; 115 (12): 3138-43.
  63. Dietschy JM, Turley SD. Metabolismo do colesterol no cérebro. Curr Opin Lipidol. Abril de 2001 ; 12 (2): 105-12.
  64. Schreurs BG. Os efeitos do colesterol na aprendizagem e memória. Neurosci Biobehav Rev. 2010 Jul; 34 (8): 1366-79.
  65. Leis SM, Hone E, Gandy S, et al. Expansão da associação entre o gene APOE e o risco da doença de Alzheimer: possíveis papéis dos polimorfismos do promotor da APOE e alterações na transcrição da APOE. J Neurochem. Mar 2003 ; 84 (6): 1215-36.
  66. Hoogeveen RC, Gaubatz JW, Sun W, et ai. Concentrações pequenas e densas de lipoproteínas de baixa densidade indicam risco para doença coronariana: o estudo Atherosclerosis Risk In Communities (ARIC). Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014 maio; 34 (5): 1069-77.
  67. Krauss RM, Blanche PJ, Rawlings RS, et al. Efeitos separados da ingestão reduzida de carboidratos e perda de peso na dislipidemia aterogênica. Am J Clin Nutr. Maio de 2006 ; 83 (5): 1025-31; questionário 205.
  68. Scicali R, Di Pino A, Ferrara V, e outros. Novas opções de tratamento para terapia hipolipemiante em indivíduos com diabetes tipo 2. Acta Diabetol. 2018 Mar; 55 (3): 209-18.
  69. Saito Y, Noguchi N. Lipoproteína Oxidada como Principal Proliferador de Células Vasculares em Soro Humano Oxidado. PLoS One. 2016; 11 (8): e0160530.
  70. Gao S, Liu J. Associação entre a circulação de lipoproteína de baixa densidade oxidada e doença cardiovascular aterosclerótica. Doenças Crônicas e Medicina Translacional. 2017 2017/06/25 /; 3 (2): 89-94.
  71. Leopold JA. Antioxidantes e doença arterial coronariana: da fisiopatologia à terapia preventiva. Artéria Coronária Dis. 2015 Mar; 26 (2): 176-83.
  72. Christen S, AA Woodall, Shigenaga MK, et al. Eletrofilos mutagênicos de armadilhas de gama-tocoferol como o NO (X) e complementam alfa-tocoferol: implicações fisiológicas. Proc Natl Acad Sci EUA A. 1997 01 de abril; 94 (7): 3217-22.
  73. Tepel M, van der M Giet, Statz M, et al. O antioxidante acetilcisteína reduz eventos cardiovasculares em pacientes com insuficiência renal terminal: um estudo randomizado e controlado. Circulação. 25 de fevereiro de 2003 ; 107 (7): 992-5.
  74. Blaha MJ, Budoff MJ, DeFilippis AP, et al. Associações entre proteína C-reativa, cálcio coronariano e eventos cardiovasculares: implicações para a população JUPITER do MESA, um estudo de coorte de base populacional.Lanceta. 20 de agosto de 2011 ; 378 (9792): 684-92.
  75. Nasir K, Bittencourt MS, Blaha MJ, et al. Implicações do Teste de Cálcio Coronariano Entre Candidatos de Estatina De acordo com o Colégio Americano de Cardiologia / American Heart Association Diretrizes para o Manejo do Colesterol: MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis). J Am Coll Cardiol. 13 de outubro de 2015 ; 66 (15): 1657-68.

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