Restrição Calórica

Restrição Calórica

A restrição calórica (CR) é uma estratégia geral para melhorar o bem-estar e a expectativa de vida. É mais do que uma simples limitação de calorias para manutenção do peso corporal; CR é a redução drástica da ingestão calórica para níveis que podem ser significativamente (até 50% em alguns casos) abaixo do crescimento máximo e fertilidade, mas nutricionalmente suficiente para manter a saúde geral (“desnutrição sem desnutrição”. 1 ). Continua sendo uma das abordagens mais pesquisadas e bem sucedidas para a longevidade em ambientes laboratoriais. Embora os efeitos da RC na saúde sejam diversos, seus mecanismos não são totalmente compreendidos, e acredita-se que envolvam a ativação de mecanismos de sobrevivência que foram evolutivamente conservados para proteger os organismos do estresse.

A idéia de estender o healthspan (o período de vida saudável antes do início da doença relacionada à idade) e o tempo de vida diminuindo a ingestão de alimentos não é nova. O livro antienvelhecimento best-seller de Louis Caranaro, do século XVI, sugeria que a longevidade chegaria àqueles que comiam apenas o suficiente para sustentar a vida; Benjamin Franklin apoiou o conceito de abstinência como defesa contra a doença dois séculos depois. 2 Mas foi o trabalho de McCay na década de 1930 que primeiro demonstrou que a redução de calorias abaixo do nível necessário para a fertilidade máxima, evitando a desnutrição, poderia estender o tempo médio e máximo de vida dos ratos de laboratório em 40% ou mais. 3 Nos anos seguintes a esse trabalho seminal, os efeitos de saúde e longevidade da RC foram observados em uma ampla gama de organismos, variando de Saccharomyces unicelulares a primatas e o homem.

O desafio prático da RC a longo prazo ou ao longo da vida tem gerado, recentemente, interesse em miméticos de restrição calórica (CRMs), uma alternativa à RC, que pode fornecer os benefícios pró-longevidade sem uma redução real na ingestão calórica. 4 CRMs são uma ampla classe de compostos e intervenções que podem promover a vida e a saúde por uma diversidade de mecanismos, que vão desde a indução de genes que protegem contra o estresse, a antioxidação e anti-inflamação.

 

CR em humanos e aumento do tempo de vida

Avaliar os efeitos das intervenções dietéticas na vida humana é um esforço difícil; com média de expectativa de vida de 75 e 80 anos para homens e mulheres, respectivamente 14 , qualquer estudo prospectivo provavelmente necessitaria de várias gerações de pesquisadores para realizar. Portanto, estudos sobre o envelhecimento humano devem basear-se em medidas substitutas (biomarcadores) do envelhecimento. A temperatura corporal reduzida e os níveis reduzidos de insulina em jejum são marcadores robustos de CR e retardaram o envelhecimento em roedores e macacos rhesus. 15

O sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S), que diminui tanto em macacos Rhesus quanto em humanos durante o envelhecimento normal, pode ser importante na manutenção da saúde e pode servir como outro marcador de longevidade potencial. 16 O DHEA-S, um produto das glândulas supra-renais é o mais abundante hormônio esteróide circulante, serve como precursor dos esteróides sexuais (andrógenos e estrogênios). O aumento dos níveis de DHEA-S em macacos na RC está associado à sobrevida 17 . Similarmente, dados do Estudo Longitudinal do Envelhecimento de Baltimore (BLSA) 18 sugere que os seres humanos de vida longa exibem algumas das mesmas alterações fisiológicas e bioquímicas que acompanham a restrição calórica em animais. No estudo, as taxas de sobrevivência humana foram maiores naquelas com baixas temperaturas corporais, baixos níveis de insulina circulante; e altos níveis de DHEA-S. 19

Embora ainda não exista evidência direta da extensão do tempo de vida por meio de RC, houve poucos dados observacionais e clínicos que sugerem uma conexão. Na década de 1970, a ilha japonesa de Okinawa foi relatada para conter até 40 vezes mais centenários que outras comunidades japonesas, o que foi sugerido como resultado da RC (a ingestão calórica de adultos e crianças em Okinawa foi 20- e 40% menor do que os seus homólogos da parte continental, respectivamente) 20 A duas décadas, um pequeno estudo revelou que 60 idosos saudáveis recebendo uma média de 1500 kcal / dia, durante um período de 3 anos tinha taxas de internamentos hospitalares reduzido de forma significativa e uma taxa de mortalidade numericamente reduzido do que um número igual de voluntários de controle. 21

CR em humanos atenua risco de doença

Há um crescente corpo de evidências sugerindo que a RC pode reduzir os fatores de risco da doença, o que pode ter uma influência direta no healthspan (e indiretamente aumentar o tempo de vida). Vários estudos observacionais acompanharam os efeitos da RC em indivíduos saudáveis ​​e magros, e demonstraram que a RC moderada (redução de 22-30% na ingestão calórica dos níveis normais) melhora a função cardíaca, reduz os marcadores de inflamação (proteína C-reativa, fator de necrose tumoral  (TNF)), reduz os fatores de risco para doença cardiovascular (colesterol LDL elevado, triglicerídeos, pressão arterial) e reduz os fatores de risco de diabetes (glicemia de jejum e níveis de insulina). 22,23,24,25  RC em indivíduos saudáveis ​​também tem sido associado com reduções no fator de crescimento semelhante à insulina circulante – 1 (IGF-1) e ciclooxigenase II (COX-2)26 , os quais podem ser indicativos de uma diminuição do risco de certos tipos de câncer. Dados epidemiológicos mostram uma associação entre maiores concentrações plasmáticas de IGF-1 e um maior risco de câncer de mama 27 , próstata 28 e cólon. 29 A COX-2, além de seu papel na inflamação, pode promover o crescimento e a disseminação de tumores. 30 31 32

Os resultados preliminares da Avaliação Abrangente dos Efeitos em Longo Prazo da Redução da Ingestão de Energia (CALERIE) 33 estão reproduzindo muitas das respostas metabólicas e fisiológicas à RC observada em roedores e macacos. 34 Para melhor elucidar os efeitos da RC em humanos, o Instituto Nacional do Envelhecimento (NIA) está patrocinando um estudo clínico randomizado em múltiplos locais para avaliar a segurança e a eficácia de 2 anos de RC em indivíduos saudáveis ​​não obesos mas com sobrepeso. Pesquisadores do grupo CALERIE de Pennington acompanharam 48 indivíduos com sobrepeso (média de IMC 27,5) de meia idade (idade média 37) por 6 meses adotando um dos 4 protocolos:

1) 25% de restrição calórica (grupo RC),

2) 12,5% CR um gasto calórico adicional de 12,5% do exercício (grupo CREX),

3) dieta muito baixa em calorias (890 kcal / dia) até 15% de redução de peso, seguido por uma dieta de calorias suficientes para manter esse peso (grupo VLCD), ou

4) ao controle.

Não surpreendentemente, todos os três grupos de intervenção demonstraram redução do peso corporal, gordura visceral (abdominal) e tamanho das células adiposas.35,36, bem como redução dos depósitos de gordura hepática. 37 A perda de gordura não foi significativamente diferente entre os grupos CR e CREX (24% de gordura total, 27% de gordura visceral). 38 Todos os três grupos de intervenção também demonstraram reduções no dano ao DNA. 39 Apenas os grupos CR e Crex, no entanto, foram capazes de melhorar a dois marcadores de longevidade (reduzida a temperatura do corpo e redução da insulina no plasma em jejum), bem como reduzir os fatores de risco cardiovascular (LDL-C, triglicéridos, e a pressão arterial. C-reativa proteína foi reduzida apenas no grupo CREX. 40 de circulação do hormônio da tireóide  (T3), as concentrações eram mais baixos nos grupos CR e Crex. 41 Sob condições de RC, a redução do hormônio tireoidiano circulante e da temperatura corporal sugere a adaptação normal do corpo para diminuir o consumo e o gasto de energia; reduções semelhantes em T3 e taxa metabólica foram observadas em outros estudos de RC em humanos e animais. 42 Os grupos CR também exibiram aumentos na quantidade de mitocôndrias (os locais celulares de produção de energia), e aumentaram a expressão de dois genes (TFAM e PGC-1α) que são indicativos de biogênese mitocondrial, a formação de novas mitocôndrias. 43 A perda e a disfunção mitocondrial podem ser responsáveis ​​por alguns dos efeitos mais potentes do processo de envelhecimento. 44

Resultados semelhantes foram observados a partir dos estudos CALERIE na Universidade de Washington num grupo separado de voluntários não obesos com 50-60 anos de idade com excesso de peso (IMC 27) após 1 ano de RC (3 meses de 16% CR seguido de 9 meses de 20% CR) ou treinamento físico de gasto de energia equivalente (ou seja, gastando 20% da ingestão calórica diária). 45 A CR melhorou os parâmetros cardiovasculares (função diastólica do ventrículo esquerdo, pressão arterial diastólica e sistólica) 46 , diminuiu a proteína C-reativa e a resistência à insulina 47 e diminuiu o hormônio tireoidiano circulante T3 48 e a insulina plasmática em jejum. 49

A RC nessa segunda população voluntária mais velha não apresentou consequências negativas: Comparada com o grupo somente exercício, a RC demonstrou diminuição da massa muscular, força e capacidade aeróbica. 50,51 O grupo RC também demonstrou significativamente mais perda de densidade mineral óssea (DMO) na coluna, quadril e fêmur do que os grupos somente exercício ou controle, o que foi observado no terceiro mês do estudo. 52 Deve ser notado que no grupo de estudo CALERIE mais jovem, não houve diferenças significativas na DMO em nenhum dos grupos no mês 6. 53 O potencial de perdas na capacidade aeróbia e na DMO enfatizam a importância do exercício em protocolos de RC.

O grupo CALERIE no Centro de Nutrição Humana Jean Mayer-USDA sobre Envelhecimento na Universidade de Tufts comparou os efeitos da composição da dieta CR (alta carga glicêmica versus baixa carga glicêmica) em 29 adultos saudáveis ​​com excesso de peso fornecidos com 30% de refeições restritas a calorias por 6 meses por restrição auto-monitorada por mais 6 meses. Indicadores clínicos (triglicérides em jejum, colesterol, insulina) foram significativamente reduzidos em ambos os grupos aos 6 e 12 meses, mas não foram diferentes entre os grupos. 54 Não houve diferença significativa na perda de peso ou no gasto energético entre os grupos com alto índice glicêmico (HG; 60% de calorias de carboidratos) e com baixo índice glicêmico (LG; 40% de calorias de carboidratos), mas o grupo LG perdeu significativamente mais massa gorda e reteve mais massa livre de gordura. 55 O grupo LG também demonstrou maiores declínios na PCR durante os primeiros 6 meses do protocolo de RC. 56 Embora esses dados indiquem que a redução geral no consumo de energia, e não a composição da dieta, possa ser um determinante mais importante da perda de peso e de seus benefícios associados à saúde em RC, sugere benefícios adicionais das dietas para LG. Pela sua própria natureza, as dietas da LG podem limitar as elevações pós-prandiais (“pós-refeição”) da glicose no sangue; auxiliando na manutenção do nível pós-refeição de 2 horas <140 mg / dL, que a International Diabetes Federation sugere, pode reduzir o risco de várias doenças, incluindo câncer, comprometimento cognitivo, doença cardiovascular e retinopatia. 57

Um ensaio clínico randomizado examinou os efeitos de dois anos de restrição calórica no metabolismo e no estresse oxidativo. Os 53 participantes que completaram o estudo estavam saudáveis ​​e ou com peso normal ou levemente acima do peso no momento da inscrição; 34 estavam em um grupo de restrição calórica, recebendo instruções detalhadas e apoio para ajudá-los a alcançar uma redução de 25% na ingestão calórica diária, mantendo a ingestão nutricional adequada; 19 estavam em um grupo de controle, instruído a não mudar substancialmente sua dieta.

No final de dois anos, o grupo de restrição de calorias tinha alcançado uma redução média de calorias de 14,8% e sustentou uma perda de peso média de 19,1 quilos, principalmente devido à perda de gordura. Além disso, uma queda significativa na produção de energia em repouso, particularmente durante o sono, foi medida em testes feitos após um e dois anos de restrição calórica. Embora parte dessa redução possa ser atribuída à perda de tecido metabolicamente ativo devido à perda de peso, a maior parte – equivalente a 80 a 120 calorias por dia – excedeu esse resultado esperado. Esse fenômeno de diminuição da produção de energia em excesso do que poderia ser explicado apenas pela perda de peso foi observado em estudos anteriores de perda de peso e é conhecido como adaptação metabólica. Acredita-se que a adaptação metabólica represente uma mudança em direção ao uso de energia mais eficiente.

É importante ressaltar que as medidas de estresse oxidativo foram melhoradas no grupo de restrição calórica. Este efeito foi observado após um ano e foi mantido em dois anos. A queda no estresse oxidativo se correlacionou com o grau de restrição calórica e a adaptação metabólica alcançada. Tem sido proposto que a redução da produção de radicais livres nocivos, resultante de uma atividade metabólica mais eficiente, é o elo entre a restrição calórica e a expectativa de vida prolongada. Esta teoria é apoiada pelos resultados atuais. 185

Mecanismos de CR

O (s) mecanismo (s) da RC não foi definitivamente determinado, embora as teorias sejam abundantes. Possíveis mecanismos incluem proteção contra dano oxidativo, aumento do reparo celular, redução na produção de citocinas catabólicas, tais como as moléculas inflamatórias fator de necrose tumoral (TNF) e interleucina-6 (IL-6) e aumentos na produção de energia (ATP). 58

A teoria do radical livre do envelhecimento propõe que o dano oxidativo cumulativo durante o curso do metabolismo normal compromete a função celular e causa o envelhecimento 59,60. A observação de que a RC inibe o dano oxidativo aos lipídios, DNA e proteína sustenta o papel da antioxidação como mecanismo de ação da CR . 61,62,63,64 Níveis de antioxidantes endógenos (glutationa) e enzimas antioxidantes (superóxido dismutase, catalase, glutationa-S-transferase) também são protegidos pela RC de declínio relacionado à idade em modelos animais. 65,66,67CR também estimula o reparo do DNA. 68

Embora a inflamação seja um processo complexo e bem orquestrado, projetado para limitar lesões e promover o reparo, a inflamação crônica ou descontrolada pode ter o efeito oposto; A inflamação crônica tem sido implicada em uma série de doenças relacionadas à idade. Aumentos relacionados à idade na produção de enzimas pró-inflamatórias, citocinas e moléculas de adesão também podem acelerar o envelhecimento através do aumento das espécies reativas de oxigênio e nitrogênio (ROS e RNS) e subsequente dano oxidativo. Em cultura celular e modelos animais, a RC demonstrou atenuar a resposta inflamatória suprimindo a produção de proteínas pró-inflamatórias (interleucinas 1B, 6 e TNF) e prostaglandinas (E 2 , I 2 ) (revisado em 69). CR reduziu a atividade da enzima inflamatória COX-2 em ratos 70 e humanos 71 , e suprimiu a produção de radicais livres derivados de COX em ratos. 72

A autofagia é um importante processo de reparo do dano celular 73 , associado a efeitos positivos na longevidade. 74 Durante a autofagia, componentes intracelulares, como maquinário celular danificado ou desnecessário ou proteínas agregadas, são englobados por organelas chamadas autofagossomos e degradadas nos lisossomos (organelas que digerem os resíduos celulares). A autofagia também representa um mecanismo importante para a sobrevivência das células durante a privação de nutrientes. 75 Estudos recentes revelaram que as reduções relacionadas à idade na autofagia em ratos são retardadas pela RC. 76,77

CR mostrou aumentar a eficiência da produção de energia mitocondrial, enquanto diminui a geração de espécies reativas de oxigênio, o subproduto indesejável deste processo. 78,79

No nível genético, a RC demonstrou estimular a produção de vários fatores que estão envolvidos na detecção de nutrientes e na sinalização da insulina, notadamente as proteínas PGC-1α e SIRT1. PGC-1α (receptor ativado por proliferador de peroxissoma γ coativador-1α) é frequentemente descrito como o principal regulador da biogênese mitocondrial. Entre suas muitas funções, o PGC-1α aparece (regula positivamente) a expressão de genes no núcleo da célula que codifica as enzimas mitocondriais. 80 Além disso, o PGC-1α estimula a replicação do DNA mitocondrial, um passo necessário na biogênese mitocondrial. 81,82 A enzima SIRT1, membro fundador da família de genes sirtuin, tem sido de grande interesse na última década: atuando como um “sensor metabólico”, a SIRT1 pode aumentar a atividade mitocondrial 83 , melhorar a tolerância à glicose 84 e prolongar a vida útil em modelos experimentais. 85 CR também reduz a produção de mTOR (alvo de rapamicina em mamíferos), uma enzima que responde aos níveis de insulina e IGF-1, para controlar o crescimento e a divisão celular. A mTOR está anormalmente elevada em muitos tipos de câncer 86 , e sua inibição parece retardar o envelhecimento em leveduras, nematóides e camundongos. 87

CR pode atenuar algumas das alterações prejudiciais na expressão gênica que acompanham o processo de envelhecimento. O envelhecimento em ratos é acompanhado por alterações na expressão de genes associados ao aumento da inflamação e estresse, e diminuição da apoptose e replicação do DNA; CR reverteu muitas dessas mudanças. 88 CR reduz a expressão do fator nuclear kappa beta (NF-kB), um mediador chave da inflamação. O NF-kB detecta ameaças celulares (como radicais livres ou patógenos) e responde ativando outros genes inflamatórios. A atividade do NF-kB é aumentada em muitos tecidos durante o processo de envelhecimento. 89 Ao reduzir NF-kB, a RC, por sua vez, reduz a expressão de outros genes pró-inflamatórios, incluindo IL-1B, IL-6, TNF-alfa, COX-2 e sintase induzida do óxido nítrico (iNOS). 90

Uma tentativa de resolver os mecanismos aparentemente discrepantes da RC na extensão da vida e na promoção da saúde sugeriu que um processo unificado, chamado hormese, também pode estar em ação. 91 A hormese é classicamente descrita como um fenômeno no qual a resposta a um agente químico ou físico é diferente dependendo do grau de sua intensidade 92 ; por exemplo, uma célula pode responder positivamente à restrição calórica (baixa intensidade), mas negativamente à franca privação (alta intensidade). No contexto do envelhecimento, a hormese é caracterizada pelos efeitos benéficos das respostas celulares ao leve estresse de restrição calórica, que estimula os processos de manutenção e reparo. 93 Dessa forma, uma redução significativa e sustentada de calorias abaixo de um certo limite pode ativar vários genes que detectam a privação de nutrientes (como as sirtuínas, PGC-1α ou mTOR), que desligam o crescimento celular e ativam processos que protegem ou reparam as células (que, por sua vez, pode aumentar a capacidade antioxidante e atenuar a inflamação).

Praticando Restrição Calórica com Nutrição Ótima (CRON)

Embora a RC tenha sido definida no passado como uma redução de 30% a 40% na ingestão de calorias (conforme determinado pelo gasto diário de energia), não existe uma definição “oficial” de restrição calórica, 94 e investigações mais recentes revelaram que os benefícios da RC ainda podem ocorrer em consumos calóricos menos restritivos. Com base em nosso conhecimento atual de RC, sua definição pode algum dia não ser simplesmente baseada em um “valor” de restrição, mas sim em uma combinação de padrões antecipados de expressão gênica e alterações fisiológicas. Como demonstrado nos exemplos acima, protocolos de RC que demonstraram resultados significativos em uma faixa de consumo e durações calóricas, com e sem a inclusão de exercícios. Ingestões calóricas extremamente baixas (apenas 550 kcal / dia) têm sido usadas por períodos muito curtos (6 semanas), com resultados dramáticos em indivíduos obesos, sensibilidade à insulina aumentada em 35%; A PCR diminuiu pela metade e os triglicérides hepáticos diminuíram em 60%. 95,96 No entanto, a manutenção de uma RC extrema por períodos mais longos, por exemplo, 45% de CR durante 6 meses, resultou em vários efeitos colaterais negativos, incluindo anemia, perda de massa muscular, déficits neurológicos, edema. 97 Embora os estudos abrangentes do CALERIE tenham sido projetados para RC de 16 a 25% e tenham demonstrado sucesso a curto prazo; quando a conformidade é considerada, o grau real de RC nos grupos pode ter sido mais próximo de 11,5% 98

A frequência das refeições não é importante para RC, pelo menos em modelos animais. Extensões de vida em roedores foram observadas em frequências de refeição que variam de 6 vezes por dia a 3 vezes por semana. 99,100 “Every-Other-Day-feeding” (EOD), que inicialmente foi pensado para ser diferente da RC, pode realmente funcionar como uma leve RC, e demonstrar uma menor incidência de diabetes, menor glicemia de jejum e concentrações de insulina. 101 Não está claro se a frequência da refeição afeta os benefícios da RC em humanos. Enquanto a redução da frequência das refeições para 1 refeição por dia consumindo calorias suficientes para manter o peso corporal em adultos saudáveis, de meia-idade e com peso normal, demonstrou aumentos significativos na pressão sanguínea e no LDL-C 102, este efeito não foi observado em indivíduos com excesso de peso não obesos após uma abordagem EOD para RC. 103

A duração de um plano de RC depende dos resultados esperados. Embora os dados de longevidade controlados não estejam disponíveis para seres humanos, pode-se imaginar que, com base em dados observacionais humanos e na riqueza de estudos em animais, a extensão da vida através da RC exige um compromisso vitalício. No entanto, a redução dos riscos de massa gorda, doenças cardiovasculares e diabetes são observáveis ​​mesmo dentro das escalas abreviadas dos estudos CALERIE (6-12 meses), assim como certos marcadores de envelhecimento retardado, como biogênese mitocondrial e redução do dano oxidativo ao DNA. Mesmo períodos curtos (21 a 48 dias) de jejum ou restrição calórica / dietética (como jejuns religiosos) podem ter efeitos favoráveis ​​sobre os lipídios sanguíneos, a sensibilidade à insulina e os biomarcadores do estresse oxidativo. 104,105 A CR de curta duração também foi validada por dados de expressão gênica, nos quais alterações na expressão de genes relacionados à idade, incluindo aqueles envolvidos em inflamação, apoptose e expressão de DNA, puderam ser observadas após apenas 4 semanas de RC em camundongos. 106

Embora não exista uma composição definida da dieta RC, a redução potencialmente significativa na ingestão calórica requer o consumo de alimentos ricos em nutrientes e a evitação de calorias “vazias” de alimentos como farinha branca e açúcar refinado. Também é imperativo que a ingestão de micronutrientes essenciais, tais como vitaminas, minerais, ácidos graxos essenciais e aminoácidos essenciais, sejam cuidadosamente monitorados e adicionados à dieta, se necessário. Mesmo uma dieta CR cuidadosamente escolhida pode não ser nutricionalmente completa; em estudos de 4 planos de dieta populares que limitavam calorias a 1100-1700 por dia, incluindo a dieta DASH recomendada pelo NIH e pela American Heart Association, constatou-se que em média apenas 43,5% eram suficientes em IDRs para 27 valores de micronutrientes essenciais e deficiente em 15 deles. 107 Embora a fome não possa ser eliminada de forma realista durante uma dieta CR dedicada, existem estratégias dietéticas para reduzir a fome, como o consumo suficiente de fibras (aumentar o consumo de fibras para 35 gramas / dia teve um efeito significativo na saciedade e aderência ao protocolo de RC no estudo CALERIE) . ) e consumo de proteínas “rápidas”, como o whey, que são rapidamente absorvidas e rapidamente sinalizam saciedade. 109,110

Miméticos de Restrição Calórica

Manter uma ingestão calórica drasticamente reduzida a longo prazo pode ser muito exigente. Poucas pessoas estão dispostas a reduzir seu consumo calórico de 30 a 40% para atender à definição clássica de RC, 111 e mesmo os protocolos menos restritivos (16-25%) utilizados em intervenções humanas não foram atendidos com total conformidade. 112 A busca por uma alternativa ou complemento à RC envolveu a identificação ou desenvolvimento de compostos que mimetizam algumas das alterações fisiológicas ou de expressão gênica associadas à RC, sem a necessidade de redução da ingestão calórica ou perda de peso corporal. Embora muitos compostos possam ser amplamente interpretados como CRMs, uma definição mais focada de CRM seria um composto ou intervenção que imita os efeitos metabólicos, hormonais ou fisiológicos da RC sem reduzir a ingestão alimentar a longo prazo, estimulando os processos de manutenção e reparo, e produzindo efeitos semelhantes ao CR sobre a longevidade e redução de doenças relacionadas com a idade. 113

Diversos compostos foram investigados como CRMs, com resultados preliminares encorajadores em modelos animais. A tetrahidrocurcumina (um metabólito da curcumina) e os polifenóis do chá verde têm demonstrado aumento na expectativa de vida média e máxima em camundongos. 114 Os efeitos foram observados quando os camundongos receberam tratamentos até o 13º mês (se administrados posteriormente, os tratamentos não tiveram efeito no tempo de vida) e, no caso do extrato de chá verde, o tratamento não teve efeito sobre o peso corporal. Uma investigação do ginkgo biloba sobre o comportamento cognitivo em ratos machos Fischer revelou um aumento inesperado e estatisticamente significativo na expectativa de vida média quando comparado aos controles (26,4 vs. 31,0 meses). 115 O programa NIA Aging Intervention Testing, 116,117um estudo multicêntrico sobre compostos que aumentam a longevidade já identificou atividades de prolongamento de vida ou mimético de RC em rapamicina 118,119 e aspirina 120 em roedores, e atualmente está testando outros compostos potenciais incluindo triglicerídeos de cadeia média, ésteres de ácido cafeico e curcumina. 121

Compostos vegetais induzidos por estresse podem estimular respostas de estresse em outras espécies, esta hormese cruzada é chamada xenohormesis. 122 Xenohormesis pode ter evoluído como um alerta precoce em animais sobre mudanças iminentes no ambiente (como a escassez no suprimento de alimentos), permitindo que eles se adaptassem adequadamente. O mais conhecido desses compostos indutores de estresse é o resveratrol, bem conhecido por sua presença na casca da uva, mas presente em níveis detectáveis ​​em várias espécies de plantas. O resveratrol simula a restrição calórica 123 na ausência de deficiência real de nutrientes ativando as sirtuínas (SIRT1 é o homólogo humano), e tem demonstrado aumentar a longevidade em fungos, nematóides, moscas, peixes e camundongos . A SIRT1 também suprime o NF-kB (e as citocinas e enzimas inflamatórias ativadas pelo NF-kB), conferindo atividade antiinflamatória ao resveratrol em cultura de células e modelos animais. 125, 126, 127 A alta dose de resveratrol reduziu os níveis de IGF-1 em voluntários humanos saudáveis, uma atividade quimio preventiva que também está associada à RC. 128 O pterostilbeno, um análogo metilado do resveratrol de mirtilos, atenua de forma semelhante a inflamação de uma maneira semelhante à CR, reduzindo a sinalização de NF-kB e as atividades de COX-2 em cultura de células. 129, 130

Outros compostos polifenólicos derivados de plantas (como catequinas, curcumina ou flavonóides) também podem ter atividades de xenohormesis; Foi sugerido que a maioria dos benefícios para a saúde do consumo de fitoquímicos das plantas pode não ser das suas propriedades antioxidantes, mas sim de uma modulação do tipo CR das vias de resposta ao stress. 131 A fisetinina, a quercetina, as proantocianidinas e as teaflavinas são exemplos de compostos que possuem químicas antioxidantes inerentes à quebra de cadeias, mas parecem exercer efeitos profundos sobre a saúde, não relacionados à sua capacidade de extinguir os radicais livres. A fisetina e a quercetina demonstraram estimular a SIRT1 132 , uma atividade central da RC. In vitro, a fisetina, como a CR, reduziu a sinalização mTOR 133, ativação de Nf-kB e expressão gênica de COX-2 134 e ativação de vias gênicas antioxidantes e desintoxicantes (Nrf2). 135  A fisitina também demonstrou aumentar a expectativa de vida em Saccharomyces 136 e Drosophila. 137 Aquercetina, além das proantocianidinas da semente de uva, também mostrou reduzir a produção de citocinas inflamatórias e a expressão do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) 138 , o que pode impedir que os tumores recrutem vasos sanguíneos. Esta mesma atividade quimio protetora foi observada em ratos sob RC. 139 As teaflavinas são flavan-3-ols do chá preto que são produzidas durante a oxidação (fermentação) das folhas de chá. Além da supressão de NF-kB e citocinas inflamatórias in vitro e em camundongos 140 e sua indução de apoptose em células cancerosas 141 , as theaflavinas também estimulam o fator de longevidade Forkhead box 1 (FOXO1) em células de invertebrados e mamíferos. 142

O ribosídeo de nicotinamida é outro composto natural que pode atuar como um CRM. É uma fonte de vitamina B3 e um precursor da nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD +), uma molécula envolvida em uma ampla gama de processos biológicos. O NAD +, uma das formas biologicamente ativas importantes do NAD, é necessário para a ativação de proteínas chamadas sirtuínas, incluindo SIRT1, que regulam o metabolismo celular e a transcrição do DNA. Sabe-se que os níveis de NAD + 175-177 diminuem com a idade, resultando em menor atividade da sirtuína. Isso pode contribuir para a disfunção nos núcleos e mitocôndrias das células e para uma série de transtornos relacionados à idade. 177,178 Como a restrição de calorias e exercícios, o ribosídeo de nicotinamida pode aumentar os níveis de NAD + e a ativação da SIRT1, e pode ser capaz de prevenir ou reverter a disfunção e a doença mitocondrial e metabólica relacionadas à idade. 177-180 Em células de levedura cultivadas, a suplementação com ribotídeo de nicotinamida elevou os níveis de NAD + e aumentou o tempo de vida sem restrição de calorias. 181 Mesmo em camundongos com dieta hiperlipídica, a suplementação de ribosídeos de nicotinamida aumentou os níveis de NAD + e a atividade da SIRT1, e foi associada a efeitos metabólicos positivos, incluindo menor ganho de peso, melhora no desempenho físico e diminuição da gordura hepática. 179

O agente glucoregulador metformina pode produzir muitas das alterações na expressão gênica encontradas em camundongos na restrição calórica de longo prazo, em particular, pode diminuir a expressão de chaperonas; um conjunto de proteínas que, além de suas outras funções, podem reduzir a apoptose (autodestruição de células danificadas ou malignas) e promover a tumorgênese. 143 A metformina aumentou a expectativa de vida média no verme C elegans. 144 Juntamente com as drogas antidiabéticas relacionadas com a biguanida, a fenformina e a buformina, a metformina aumentou a vida útil média dos camundongos em até 37,9% e seu tempo de vida máximo em até 26% em múltiplos estudos (revisado em 145 ), enquanto diminuiu significativamente a incidência e tamanho dos tumores mamários. 146m Estes efeitos na incidência de tumores espontâneos, no entanto, foram limitados a animais fêmeas. 147 Os efeitos do tipo CR da metformina possivelmente se devem à influência na sinalização de insulina ou IGF-1. Este mecanismo pode também explicar as propriedades de extensão de tempo de vida da erva glicoreguladores Cinnamomum cassia (canela) em C. elegans 148

Numerosos estudos descobriram que a metformina, que pode induzir um estado semelhante à restrição calórica, ativa uma enzima crítica chamada proteína quinase ativada por monofosfato de adenosina (AMPK). Essa enzima, que afeta o metabolismo da glicose e o armazenamento de gordura, tem sido chamada de “chave mestra metabólica” porque controla numerosas vias relacionadas à extração de energia dos alimentos e ao armazenamento e distribuição dessa energia por todo o corpo. 144,157-162

Gynostemma pentaphyllum ( G. pentaphyllum ) é usado na medicina asiática para promover a longevidade. 163 Seus efeitos longevidade parece ser devido, em parte, à sua capacidade de ativar a AMPK. 161 Estudos da suplementação com G. pentaphyllum em humanos demonstram efeitos também encontrados na restrição calórica, como melhor metabolismo da glicose e redução do peso corporal, gordura abdominal e gordura geral. 112,162,164-165 Outros estudos constataram que G. pentaphyllum melhora significativamente a sensibilidade à insulina, mecanismo também observado em estudos de restrição calórica. 35,104,166

Hesperidina e flavonóides relacionados são encontrados em uma variedade de plantas, mas especialmente em frutas cítricas, particularmente em suas cascas. A digestão da hesperidina produz um composto chamado hesperetina junto com outros metabólitos. Estes compostos são potentes sequestradores de radicais livres e demonstraram atividade anti-inflamatória, sensibilizadora de insulina e hipolipemiante. 169,170 Resultados de pesquisas em animais e in vitrosugerem que os efeitos positivos da hesperidina sobre a glicemia e os níveis de lipídios podem estar relacionados, em parte, à ativação da via da proteína quinase ativada por AMP (AMPK). 171-173 Evidências acumuladas sugerem que a hesperidina pode ajudar a prevenir e tratar uma série de doenças crônicas associadas ao envelhecimento.169

A hesperidina pode proteger contra o diabetes e suas complicações, em parte por meio da ativação da via de sinalização da AMPK. Coincidentemente, a metformina, um dos principais medicamentos para diabetes, também ativa a via da AMPK. Em um estudo randomizado controlado de seis semanas com 24 participantes diabéticos, a suplementação com 500 mg de hesperidina por dia melhorou o controle glicêmico, aumentou a capacidade antioxidante total e reduziu o estresse oxidativo e a lesão do DNA. 174 Utilizando hesperetina urinária como um marcador de hesperidina dietético, um outro grupo de investigadores descobriram que aqueles com o mais alto nível de ingestão de hesperidina tinha 32% menor risco de desenvolver diabetes mais de 4,6 anos, em comparação com aqueles com o nível de ingestão menor. 182

Em um estudo controlado randomizado, 24 adultos com síndrome metabólica foram tratados com 500 mg de hesperidina por dia ou placebo por três semanas. Após um período de washout, o ensaio foi repetido com hesperidina e placebo atribuídas invertidas. O tratamento com hesperidina melhorou a função endotelial, sugerindo que este pode ser um mecanismo importante por trás de seu benefício para o sistema cardiovascular. A suplementação de hidresidina também levou a uma redução de 33% nos níveis medianos do marcador inflamatório proteína C-reativa de alta sensibilidade (PCR-as), bem como reduções significativas nos níveis de colesterol total, apolipoproteína B (apoB) e marcadores vasculares, inflamação, em relação ao placebo. 172 Em outro estudo controlado randomizado em adultos com sobrepeso com evidência de disfunção vascular pré-existente, 450 mg por dia de um suplemento de hesperidina por seis semanas resultaram em pressão arterial mais baixa e uma diminuição nos marcadores de inflamação vascular. 183 Outro ensaio clínico controlado incluiu 75 pacientes com ataque cardíaco que foram aleatoriamente designados para receber 600 mg de hesperidina por dia ou placebo durante quatro semanas. Aqueles que tomam hesperidina tiveram melhorias significativas nos níveis de lipoproteína de alta densidade (HDL) colesterol e marcadores de inflamação vascular e ácido graxo e metabolismo da glicose. 184

O óleo de peixe, embora não seja um CRM, parece aumentar a eficácia do CR na prevenção de danos causados ​​pelos radicais livres; A alimentação com óleo de peixe com 40% CR em camundongos demonstrou reduções sinérgicas em substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS, um marcador de peroxidação lipídica), e foi mais eficaz na redução de marcadores inflamatórios (COX-2 e iNOS expressão) que CR ou óleo de peixe sozinho. 149

Os aminoácidos de cadeia ramificada (leucina, isoleucina e valina) exibem várias propriedades do tipo CR, particularmente relacionadas à biogênese mitocondrial. A leucina aumentou a massa mitocondrial em miócitos humanos cultivados (células musculares) e ativou genes associados à RC (PGC-1α e SIRT-1). 150 Elevações na expressão do gene CR foram observadas em cardiomiócitos de camundongos usando uma mistura de todos os três BCAAs. 151 Os BCAAs também prolongaram a vida útil em Saccharomyces 152 , bem como em camundongos 153 , quando fornecidos acima dos níveis dietéticos normais. Similarmente, a pirroloquinolina quinona (PQQ), um transportador de elétrons bacteriano 154 e cofator de várias enzimas bacterianas (e pelo menos uma enzima de mamífero 155) aumento do conteúdo de DNA mitocondrial e respiração de oxigênio estimulada (ambos indicativos de biogênese) em células de hepatoma de camundongo cultivadas através da ativação do gene CR PGC-1α. 156

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