Metformina reduz a incidência de glaucoma de ângulo aberto

Metformina reduz a incidência de glaucoma de ângulo aberto

Por Jessica G. Shantha, MD e TR Shantha, MD, PhD, FACA

Metformina e glaucoma

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O glaucoma é a segunda principal causa de cegueira no mundo. 1

A metformina é uma droga antidiabética de décadas usada por milhões de diabéticos tipo II em todo o mundo. É barato, muito comumente prescrito, e sua eficácia na redução da glicemia elevada está bem estabelecida.

Além de suas propriedades antidiabéticas, a metformina também demonstrou fornecer vários outros benefícios à saúde, incluindo redução de peso, promoção da longevidade e redução da incidência de câncer, bem como redução ou eliminação da dor crônica. 2-7 Possui  efeitos celulares miméticos de restrição calórica , como ativar a enzima energética proteína quinase ativada por monofosfato de adenosina ( AMPK ), e modula favoravelmente certos genes que se acredita estarem envolvidos no envelhecimento. 8,9

Agora, além de todos esses efeitos relatados na saúde, um novo estudo relata que a metformina também reduz o desenvolvimento de glaucoma de ângulo aberto (OAG). 10

Humor aquoso, suas funções e sua relação com a produção de glaucoma

Humor aquoso

O glaucoma é uma doença caracterizada pelo aumento da pressão intraocular devido a várias patologias relacionadas à produção de humor aquoso , circulação e drenagem. Além disso, a doença produz danos subseqüentes à retina e atrofia do nervo óptico, resultando em redução da acuidade visual e, em última instância, levando à cegueira. 11

O humor aquoso é um fluido transparente e aquoso que fornece nutrição para a parte frontal do olho. Ele também transporta os restos metabólicos produzidos para a corrente sanguínea, mantendo assim a transparência da lente e da córnea, de modo que os raios de luz podem passar de maneira limpa e fornecer uma visão clara. Mais importante ainda, mantém a córnea inflada com pressão hidrostática, como a água em um balão.

Existem muitas variedades de glaucoma, sendo o mais comum o glaucoma de ângulo aberto , no qual o ângulo em que a córnea e a íris se encontram é tão amplo e aberto como deveria, mas os canais de drenagem do humor aquoso ficam bloqueados com o tempo e o humor aquoso acima. Isso aumenta a pressão intra-ocular. 12,13

Como a pressão é exercida sobre a retina sensível ao longo do tempo, resulta em danos às células nervosas e sua projeção, o nervo óptico. 11 Uma vez que o  nervo óptico está danificado, ele não pode ser reparado, mesmo se a pressão intra-ocular elevada for corrigida (figura 1). 14,15 Pressão anormalmente alta dentro do olho geralmente causa esse dano na retina e no nervo óptico.

Como o glaucoma de ângulo aberto ocorre devido aos efeitos do envelhecimento, pode ser que a doença seja tratável com metformina , devido às propriedades antienvelhecimento gerais da droga.

Como funciona a metformina no corpo

A metformina trabalha para reduzir o açúcar no sangue de várias maneiras. Diminui a quantidade de glicose produzida pelo fígado, diminui a quantidade de açúcar absorvida pelo organismo e torna os receptores de insulina mais sensíveis. A metformina não aumenta os níveis de insulina como muitos medicamentos antidiabéticos fazem, o que torna improvável que cause quedas perigosamente baixas no nível de açúcar no sangue. 16,17 Portanto, é considerado seguro para não diabéticos.

Vamos examinar como a metformina funciona como um agente terapêutico antienvelhecimento e extrapolar as descobertas em termos de sua capacidade de combater o glaucoma .

A ativação da AMPK ajuda a imitar os efeitos benéficos da restrição calórica.

A metformina aumenta a atividade de uma enzima encontrada em todas as nossas células chamada proteína quinase ativada por monofosfato de adenosina , ou AMPK. A ativação da AMPK ajuda a imitar os efeitos benéficos da restrição calórica e do exercício, o método mais bem documentado de desacelerar e reverter processos de envelhecimento degenerativo e biomarcadores do envelhecimento humano. 18

Os efeitos biológicos do aumento da atividade da AMPK incluem inibição do armazenamento de gordura , redução da síntese de triglicerídeos e aumento da captação de glicose no metabolismo muscular. 19-27 A ativação da AMPK também melhora a destruição de células doentes ou moribundas, bem como a remoção de restos metabólicos intracelulares – um método para retardar e reverter processos de envelhecimento degenerativo de vários órgãos. 9

Além disso, experimentos mostraram que a metformina, através da ativação de AMPK , promove a atividade funcional da família de genes sirtuin , que está associada à longevidade . Os cientistas identificaram várias vias de sinalização envolvidas na regulação de processos de envelhecimento que promovem a longevidade. Um desses sinais, chamado p53 , controla a proliferação celular e é conhecido como um gene supressor de tumor . A perda de p53 predispõe as células normais ao câncer. A metformina ajuda a proteger o p53 funcional, de modo que as células têm menor probabilidade de se tornarem cancerosas . 9,28-31

O QUE VOCÊ PRECISA SABER

Os benefícios da metformina

  • A metformina tem sido prescrita há décadas como um tratamento eficaz contra o diabetes tipo II. Mas estudos mostraram que a metformina também tem vários outros efeitos benéficos. Estes incluem a promoção da longevidade, perda de peso e redução do risco de câncer, bem como a redução da dor crônica.2-7 A droga também possui efeitos antienvelhecimento que mimetizam a restrição calórica e modula favoravelmente os genes que se acredita estarem envolvidos no envelhecimento. 8,9
  • Agora, novas pesquisas revelam que a metformina também reduz o desenvolvimento de glaucoma de ângulo aberto, uma neuropatia óptica progressiva e uma das principais causas de cegueira.
  • Um estudo da Universidade de Michigan descobriu que a metformina está associada a uma redução de 25% no risco de desenvolver glaucoma de ângulo aberto. Outros medicamentos usados ​​para tratar diabetes tipo II não tiveram um benefício semelhante. A metformina é a única droga que tem um efeito terapêutico de redução da pressão intra-ocular.
  • Todos com mais de 50 anos seriam aconselhados a fazer o teste de glaucoma e a perguntar ao seu médico sobre a possível metformina, que poderia ser preferível aos medicamentos antiglaucomatosos típicos, considerando seus efeitos colaterais comuns e a falta de propriedades antienvelhecimento.

Propriedade Redutora de Inflamação da Metformina

O factor nuclear kappa B (NF-kB) é um sinal celular interno que induz inflamação crónica responsável por muitas doenças, desde o cancro ao ataque cardíaco, doenças neurodegenerativas e até glaucoma. 32-35

A ativação de NF-kB é culpada por muitas doenças crônicas que nos assolam à medida que envelhecemos. A metformina produz maior atividade de AMPK, o que diminui a expressão de NF-kB . 36

Ao bloquear o NF-kB, pensa-se que a metformina promove a longevidade ao inibir processos inflamatórios sistémicos no corpo, que causam estragos em todos os nossos órgãos vitais, incluindo o cérebro e o coração, bem como os olhos.

Um estudo recente descobriu que a metformina alivia a dor neuropática e outras, diminuindo a ativação de células da microglia na medula espinal que são parte integrante do sistema nervoso central e seu funcionamento adequado, conforme discutido abaixo. 6

Os efeitos da metformina sobre as células nervosas (neurônios) e suas células físicas apoiantes-gliais

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Características comuns para muitas doenças neurodegenerativas incluem alterações nas células gliais, perda neuronal progressiva, aumento da inflamação e estresse oxidativo. 37 Assim, diminuir a ativação de células da glia no cérebro é uma abordagem promissora para reduzir a inflamação no cérebro responsável por várias doenças neurodegenerativas, incluindo o mal de Parkinson e a doença de Alzheimer. Isso é exatamente o que um grupo de pesquisadores encontrou em um modelo animal de dor neuropática tratada com metformina – a ativação das células gliais diminuiu e a dor crônica foi reduzida. 6 Acreditamos que esses achados podem ter implicações para diminuir a dor neuropática em milhares de pacientes tratados com a droga dispendiosa gabapentina (Neurontin®).

Células gliais têm múltiplas funções: 38,39

  1. Eles cercam os neurônios e os mantêm no lugar.
  2. Eles fornecem nutrientes e oxigênio para os neurônios.
  3. Eles isolam um neurônio do outro.
  4. Eles destroem patógenos e removem neurônios mortos com vários processos, incluindo a produção de citocinas inflamatórias que, além de atacarem o microrganismo invasor, podem promover doenças neurodegenerativas.
  5. Eles transportam os fluidos intersticiais do cérebro entre os neurônios para o líquido cefalorraquidiano, através dos canais de drenagem que criam chamados glifáticos.
  6. Eles desempenham um papel na formação de sinapses e na transmissão de sinais elétricos de uma célula nervosa para outra, especialmente em centros de memória do cérebro. Basicamente, as células gliais são cuidadoras das células nervosas e facilitam a atividade das células nervosas no sistema nervoso central e mantêm um meio homeostático para que as células nervosas funcionem adequadamente.

Agora vamos examinar como a metformina pode ajudar a combater o glaucoma e as doenças neurodegenerativas relacionadas à idade relacionadas à patologia das células da glia.

Originalmente comercializado como um agente para diabetes tipo II, a metformina foi encontrada para ter um número de outros usos na prática clínica, incluindo, em um estudo, a capacidade de diminuir a ativação das células da glia na medula espinhal. 6Pesquisadores relataram resolução completa do sofrimento em alguns ratos com dor neuropática induzida. Este estudo revela o impacto da metformina nas células gliais do sistema nervoso, que se acredita estar associada à dor crônica. Se for esse o caso, é possível que a metformina proteja outras partes do sistema nervoso, como as células ganglionares da retina, inibindo a atividade das células gliais que produzem citocinas inflamatórias que são tóxicas para os neurônios? Isso também explicaria nossa descoberta e as descobertas de outros cientistas de que aqueles que tomam metformina têm uma melhor cognição com redução da demência. 40,41 Em nossa prática, rotineiramente prescrevemos a metformina para que pessoas com mais de 50 anos sejam tomadas duas vezes ao dia após as refeições, para prevenir futuras doenças neurodegenerativas e o envelhecimento.

AUTOFAGIA: LIMPEZA DA CASA CELULAR
Autofagia

Christian de Duve, 1974 Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina, cunhou o termo autofagia em 1963. Este ano, o biólogo Yoshinori Ohsumi, do Instituto de Tecnologia de Tóquio, recebeu o Prêmio Nobel em fisiologia ou medicina. remédio para suas descobertas em autofagia, o processo pelo qual uma célula recicla parte de seus próprios detritos celulares (limpeza da casa celular).

Os cientistas já sabiam da autofagia há décadas, mas sabiam pouco sobre como ela funcionava – até os experimentos pioneiros de Ohsumi nos anos 90. É importante porque a autofagia pode eliminar bactérias intracelulares invasoras. Autofagia interrompida tem sido associada à doença de Parkinson e Alzheimer, diabetes tipo II e outros transtornos que afetam particularmente os idosos.

Sabemos que a metformina aumenta a autofagia, que é a forma de reduzir as doenças do envelhecimento, como Parkinson e Alzheimer, e pode reduzir a incidência de glaucoma. Este é mais um motivo para prescrever metformina.

Como a metformina reduz o glaucoma?

Um estudo recente descobriu que a metformina reduz a pressão intra-ocular do glaucoma primário de ângulo aberto. 10 O glaucoma de ângulo aberto é uma neuropatia óptica progressiva caracterizada pela perda de células ganglionares da retina e atrofia do nervo óptico. 42 É a forma mais comum de glaucoma e muitas vezes é assintomática e pode até não ser detectada por um tempo. 43 Quando a visão é perceptivelmente prejudicada, a perda é irreversível, porque, uma vez que as células nervosas estejam mortas na retina, com degeneração das fibras nervosas conectadas, nada poderá restaurá-las.

O glaucoma de ângulo aberto é uma manifestação do envelhecimento junto com outras doenças neurodegenerativas. Normalmente, através da autofagia , nossas células se purificam de detritos acumulados, freqüentemente chamados de “lixo metabólico celular”. A autofagia é um mecanismo natural que desmonta os componentes desnecessários ou disfuncionais das células à medida que envelhecem e perdem sua função. Mas com o tempo, nossas células perdem essa capacidade de manutenção. 44,45 A metformina mostrou promover esse processo. 46

De acordo com um estudo da Universidade de Michigan, a metformina foi associada a uma redução de 25% no risco de desenvolver glaucoma de ângulo aberto . Eles também descobriram que outros medicamentos antidiabéticos orais usados ​​para tratar diabetes tipo II não conferem uma redução de risco semelhante. A metformina é o único medicamento dotado deste efeito terapêutico de redução da pressão intra-ocular .

Este estudo de coorte retrospectivo foi baseado em dados longitudinais de mais de 150.000 pacientes com diabetes tipo II e sem registro preexistente de glaucoma de ângulo aberto. Quarenta por cento preencheram pelo menos uma prescrição de metformina. Durante o período de 10 anos do estudo, 5.893 ( 3,9% ) dos pacientes de uma grande rede de cuidados de saúde desenvolveram a doença. Os pesquisadores compararam usuários de metformina com não usuários, analisando os dados por meio de modelagem de regressão. Cada modelo demonstrou reduções substanciais no risco de glaucoma de ângulo aberto entre aqueles que usam metformina. Em dois anos, um paciente diabético tomando uma dose diária de 2.000 mg de metformina teria uma redução de 20,8% no risco de glaucoma de ângulo aberto, em comparação com um paciente diabético que não tivesse exposição à metformina. 10

A metformina foi associada a uma redução de 25% no risco de desenvolver glaucoma de ângulo aberto .

O glaucoma é a segunda principal causa de cegueira no mundo. 1 Estima-se que mais de 2,5 milhões de pessoas tenham glaucoma nos Estados Unidos e que mais de 120 mil pessoas sejam legalmente cegas em relação à doença. 42Muitas pessoas que o têm não estão conscientes disso. A cegueira do glaucoma é seis a oito vezes mais comum em afro-americanos do que os caucasianos e, após a catarata, é a principal causa de cegueira entre eles. 43Aconselhamos todos aqueles com mais de 50 anos, especialmente afro-americanos e mulheres, a fazerem exames oftalmológicos para o glaucoma e perguntarem ao seu médico se é apropriado começar a tomar metformina, não como antidiabético, mas por suas propriedades anti-glaucomatosas antienvelhecimento. As mulheres têm uma expectativa de vida mais longa e são mais propensas do que os homens a desenvolver doenças oculares relacionadas à idade, como o glaucoma. 47

Existem dezenas de medicamentos disponíveis para tratar o glaucoma. 48,49 Muitos deles apresentam complicações sistêmicas e não apresentam o efeito antienvelhecimento da metformina no restante do corpo. Não faria sentido prescrever a metformina para prevenir o glaucoma e, ao mesmo tempo, retardar e / ou reverter os estragos do envelhecimento?

Pesquisadores da Universidade de Michigan Kellogg Eye Center sugeriram um protocolo de ensaio clínico em que pacientes de glaucoma recém-diagnosticados seriam randomizados para receber uma droga de redução da pressão intraocular (PIO) mais metformina ou um medicamento para glaucoma mais um placebo. 50 Do nosso ponto de vista, um ensaio clínico randomizado que pode levar décadas pode não ser necessário. A metformina é barata, amplamente usada no tratamento de diabéticos do tipo II e quase não apresenta efeitos adversos.

Resumo de Como a metformina previne o glaucoma

Metformina

Dado como o humor aquoso é formado, como ele circula e sai do olho, existem inúmeras explicações possíveis sobre como a metformina funciona. Pode agir para reduzir o risco de glaucoma de ângulo aberto em múltiplos níveis, que precisam ser examinados mais detalhadamente. Os possíveis mecanismos são:

  1. A metformina, ao inibir uma reação inflamatória e suas citocinas relacionadas, pode reduzir a produção de humor aquoso pelos processos ciliares e trazê-lo à estabilidade.
  2. Ao promover a autofagia, pode impedir que as células esfoliadas bloqueiem os canais de drenagem do humor aquoso da rede e do canal de Schlemm.
  3. Por meio da ativação da AMPK, ela pode reverter os biomarcadores do envelhecimento humano nas estruturas de produção do humor aquoso uveal e nos canais de transporte do humor aquoso.
  4. Devido ao aumento da ativação da AMPK, à medida que o humor aquoso circula, ele entra em contato com a rede trabecular e pode limpar a glicação ao redor das células endoteliais da malha trabecular, permitindo que o humor aquoso passe para as saídas sem resistência.
  5. A metformina no humor aquoso pode limpar e abrir os poros no canal de Schlemm e nas vias uvea-esclerais pela ativação de AMPK, resultando em autofagia dentro das células de revestimento afetadas pela doença da rede trabecular.
  6. Por autofagia, pode efetivamente limpar os aglomerados de plaquetas e os depósitos lipídicos no trabéculo e no canal de Schlemm, o que facilita a drenagem do humor aquoso sem aumentar a pressão intra-ocular.
  7. A metformina protege o gene p53 funcional enquanto reprime e / ou bloqueia o NF-kB pró-inflamatório, revertendo ou inibindo o processo inflamatório no corpo, incluindo os olhos. 29,30,36 Pela redução das citocinas inflamatórias, pode proteger a retina e prevenir a degeneração das células ganglionares e das fibras do nervo óptico, diminuindo as chances de cegueira.
  8. A metformina reduz a resistência à insulina, ajudando, assim, a absorção e o metabolismo do açúcar circulante e prevenindo os efeitos adversos da hiperglicemia, como a glicação – a ligação de uma proteína ou molécula lipídica com uma molécula de açúcar. 16,17,51
  9. A perda de células ganglionares na retina é uma das principais causas de cegueira no glaucoma de ângulo aberto. 42 Isso poderia ser evitado com a metformina, diminuindo a ativação das células da glia na retina e no nervo óptico.

FDA aprova ensaios em humanos sobre efeitos antienvelhecimento da metformina

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Outros estudos apontarão as múltiplas maneiras pelas quais a metformina reduz a incidência de glaucoma de ângulo aberto em pessoas idosas, uma vez que fornece proteção antienvelhecimento em outros órgãos e tecidos e possivelmente até previne ou reduz a incidência de degeneração macular relacionada à idade.

Curiosamente, a aprovação do FDA dos primeiros testes em humanos para ver se a metformina pode proteger contra as doenças do envelhecimento foi encabeçada pelos relatos da mídia. Esperamos que este estudo inclua o efeito da droga nos olhos do envelhecimento da população.

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Embora possa causar acidose láctica se tomado em doses muito maiores do que as necessárias para o tratamento, a metformina é essencialmente muito segura. O público deve exigir que o FDA aprove a metformina para uso sem receita médica como medicamento de venda livre, tanto em forma oral quanto em gotas oftálmicas.

Isso reduzirá os custos médicos e melhorará a saúde de muitos, com redução de doenças relacionadas à idade (que custam bilhões para cuidar). Também irá conferir longevidade, com prováveis ​​reduções de doenças neurodegenerativas como Parkinson e Alzheimer, e ao mesmo tempo fornecer boa visão. Até que isso aconteça, a melhor alternativa é que os pacientes peçam aos médicos que prescrevam metformina para eles e que eles, os pacientes, não considerem os médicos responsáveis ​​por quaisquer efeitos indesejáveis. Aqueles com pressão intra-ocular elevada e / ou glaucoma devem perguntar ao seu médico sobre a prescrição de uma modesta dose de 250 mg – 500 mg de metformina duas vezes ao dia após as refeições.

Quando desenvolvidas, as gotas oftálmicas de metformina, além de evitar o glaucoma de ângulo aberto, também podem prevenir ou retardar o desenvolvimento de degeneração macular relacionada à idade e retinopatia diabética, além de restaurar uma boa visão para a população idosa de forma barata. Apelamos à indústria farmacêutica para desenvolver gotas oftálmicas de metformina com outros agentes terapêuticos adjuvantes para tratar várias doenças oculares, como glaucoma de ângulo aberto, degeneração macular relacionada à idade, retinite pigmentosa, retinopatia diabética e uveíte.

Jessica G. Shantha, MD, Fellow em doenças uveais; Fundação Proctor, Universidade de São Francisco, São Francisco, Califórnia. TR Shantha MD, PhD, FACA

 

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