Redução de homocisteína

Redução de homocisteína

Visão geral

Resumo e fatos rápidos

  • Níveis elevados de homocisteína na corrente sanguínea têm sido associados a uma ampla gama de problemas de saúde.
  • Uma dieta rica em proteínas, especialmente uma que inclui carne vermelha e laticínios, pode aumentar os níveis sanguíneos de homocisteína.
  • Se você tem ou corre o risco de ter alta homocisteína, as estratégias de estilo de vida e os nutrientes redutores de homocisteína discutidos neste protocolo podem ajudá-lo a alcançar e manter os níveis ideais de homocisteína.
  • A suplementação com vitaminas do complexo B, incluindo folato, vitamina B6 e B12, tem sido demonstrada em vários casos para ajudar a reduzir os níveis de homocisteína.

A homocisteína é um aminoácido produzido a partir de um aminoácido dietético comum, a metionina, que causa danos ao revestimento arterial interno (endotélio) e contribui para muitas doenças:

  • doença cardiovascular
  • insuficiência cardíaca congestiva
  • acidente vascular encefálico
  • enxaquecas
  • degeneração macular relacionada à idade
  • Perda de audição
  • atrofia cerebral
  • doença de Alzheimer

Felizmente, as vitaminas B como folato, vitaminas B6 e B12 e outras intervenções integrativas podem reduzir a homocisteína e neutralizar esse processo destrutivo.

Causas de altos níveis de homocisteína (hiper-homocisteinemia)

Muitos fatores contribuem para altos níveis de homocisteína:

  • Folato insuficiente, vitamina B6, vitamina B12, betaína, vitamina B2 e magnésio
  • Uso de medicamentos prescritos (incluindo colestiramina, colestipol, fenofibrato, levodopa, metformina, metotrexato, niacina, óxido nitroso, pemetrexedo, fenitoína, sulfassalazina)
  • Dieta rica em metionina (incluindo carne vermelha e laticínios)
  • Fumar
  • Café
  • Consumo de álcool
  • Idade avançada
  • Obesidade
  • Variante genética que causa uma capacidade prejudicada de metabolizar o folato ativo a partir do ácido fólico

Nota: O Life Extension acredita que a faixa ideal para os níveis de homocisteína é <8 µmol / L, muito menor do que os <15 µmol / L atualmente aceitos.

Mudanças na dieta e no estilo de vida

Várias mudanças na dieta e no estilo de vida podem ajudar a reduzir a inflamação crônica:

  • Evite alimentos ricos em metionina, como carne vermelha e laticínios
  • Exercício, pois os pacientes em um programa de reabilitação cardíaca mostraram uma redução na homocisteína apenas do exercício
  • Diminuir ou eliminar álcool e fumar
Intervenções Integrativas
  • Vitaminas B: O folato, juntamente com as vitaminas B6 e B12, foi demonstrado em vários estudos para ajudar a diminuir os níveis de homocisteína. A forma ativa do folato, L-metilfolato, pode atingir níveis plasmáticos de folato até 700% maiores que o ácido fólico sintético e, portanto, pode ser mais eficaz na redução dos níveis de homocisteína.
  • Betaína (TMG) e Colina: Maiores consumos de TMG e colina (que são convertidos em TMG no corpo) estão relacionados a menores concentrações de homocisteína em circulação.
  • N-acetil L-cisteína (NAC): o NAC pode deslocar a homocisteína de seu transportador de proteínas, o que reduz a homocisteína e promove a formação de cisteína e glutationa, um poderoso antioxidante.
  • S-adenosilmetionina (SAMe): a suplementação com SAMe promove a conversão de homocisteína em cisteína, que é então convertida em glutationa e reduz os níveis de homocisteína.
  • Taurina: a pesquisa sugere que a taurina pode bloquear a absorção de metionina (que é convertida em homocisteína no organismo) e produzir um declínio significativo nos níveis de homocisteína em 4 semanas.

2 Introdução

A homocisteína é um aminoácido que causa danos ao revestimento arterial interno (endotélio) e outras células do corpo.

Em 1968, um pesquisador de Harvard observou que crianças com um defeito genético que lhes causava níveis de homocisteína acentuadamente elevados sofriam oclusão aterosclerótica grave e distúrbios vasculares semelhantes ao observado em pacientes de meia-idade com doença arterial. Essa foi a primeira indicação de que o excesso de homocisteína pode ser um fator de risco independente para doenças cardíacas.

O Life Extension identificou a homocisteína elevada como um dos 17 fatores de risco independentes para doenças cardiovasculares, qualquer um dos quais pode iniciar e propagar doenças vasculares. Entre esses fatores de risco, o papel da homocisteína nas doenças cardiovasculares e cerebrovasculares continua sendo mal compreendido pela medicina convencional.

Grande parte dessa confusão decorre de resultados altamente divulgados de ensaios clínicos que usaram vitaminas do complexo B para reduzir os níveis sanguíneos de homocisteína, mas falharam na prevenção de eventos cardiovasculares em pessoas com aterosclerose avançada. 1,2 Life Extension acredita que esses estudos foram seriamente falhos, principalmente porque usaram doses de vitaminas do complexo B muito baixas para reduzir a homocisteína à faixa ideal recomendada de Life Extension, <8 µmol / L. Atualmente, os laboratórios de testes médicos consideram um número de homocisteína entre 11‒15 µmol / L como o limite superior do “normal”, apesar dos dados clínicos robustos em contrário. 3,4 Consequentemente, muitos médicos permanecem mal informados quanto à faixa ideal de alvo para homocisteína e às doses de nutrientes redutores de homocisteína necessários para atingir esse intervalo ideal.

3 Fundamentos da homocisteína

Toda homocisteína no corpo é biossintetizada a partir de metionina, um aminoácido essencial encontrado em abundância em carnes, frutos do mar, laticínios e ovos. Legumes, com poucas exceções (por exemplo, sementes de gergelim e castanha do Brasil), são baixos em metionina; mesmo leguminosas ricas em proteínas, como feijão, ervilha e lentilha, contêm quantidades relativamente pequenas de metionina em comparação com alimentos de origem animal.

A homocisteína existe de várias formas 5 ; a soma de todas as formas de homocisteína é denominada ‘homocisteína total’. Dietas ricas em proteínas contêm grandes quantidades de metionina e, consequentemente, produzem níveis significativos de homocisteína no organismo. 6

A homocisteína é metabolizada por duas vias: remetilação e transsulfuração. A remetilação requer folato e coenzimas B12; a transsulfuração requer piridoxal-5′-fosfato, a coenzima B6. 7

Caminhos Metabólicos da Homocisteína

A via de remetilação requer vitamina B12, folato e a enzima 5,10-metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR). Nos rins e fígado, a homocisteína também é remetilada pela enzima betaína homocisteína metiltransferase (BHMT), que transfere um grupo metil para a homocisteína por meio da desmetilação da betaína em dimetilglicina (DMG). A via de transsulfuração requer a enzima cistationina-sintase (CBS) e vitamina B6 (piridoxal-5′-fosfato). Uma vez formada a partir da cistationina, a cisteína pode ser utilizada na síntese de proteínas e produção de glutationa (GSH).

O folato ativo, conhecido como 5-MTHF ou 5-metiltetra-hidrofolato, trabalha em conjunto com a vitamina B12 como doador do grupo metil na conversão da homocisteína em metionina.

Normalmente, cerca de 50% da homocisteína é remetilada; a homocisteína restante é transsulfurada em cisteína, que requer vitamina B6 como co-fator. Essa via produz cisteína, que é usada pelo organismo para produzir glutationa, um poderoso antioxidante que protege os componentes celulares contra danos oxidativos.

Vitamina B2 (riboflavina) e magnésio também estão envolvidos no metabolismo da homocisteína. Assim, uma pessoa precisa de várias vitaminas B diferentes para ajudar a manter baixos os níveis de homocisteína e permitir que ela seja adequadamente transformada em antioxidantes úteis como a glutationa. Sem B6, B12, B2, folato e magnésio, níveis perigosos de homocisteína podem se acumular no corpo.

Os níveis sanguíneos de homocisteína total aumentam ao longo da vida em homens e mulheres. 8 Antes da puberdade, ambos os sexos desfrutam de níveis idealmente saudáveis ​​(cerca de 6 µmol / L). Durante a puberdade, os níveis aumentam, mais no sexo masculino do que no feminino, 9,10 atingindo, em média, quase 10 µmol / L nos homens e mais de 8 µmol / L nas mulheres. À medida que envelhecemos, os valores médios da homocisteína continuam a subir e as concentrações geralmente permanecem mais baixas nas mulheres do que nos homens. 11

As maiores concentrações totais de homocisteína observadas em idosos podem ser causadas por muitos fatores, incluindo má absorção de vitamina B12 ou ingestão subótima de vitaminas do complexo B (especialmente vitamina B12), função renal reduzida, medicamentos que reduzem a absorção de vitaminas (como no caso do H2 antagonistas de receptores ou inibidores da bomba de prótons que reduzem a absorção de B12) 12 ou aumentam o catabolismo das vitaminas (como no caso da metformina que reduz os níveis sanguíneos de vitamina B12 e ácido fólico). 13 Certas doenças estão associadas a níveis mais altos de homocisteína, assim como fatores de estilo de vida como tabagismo, 14 consumo de café 15 e consumo excessivo de álcool. 16 A falta de exercício, obesidade e estresse também estão associados à hiper-homocisteinemia.

4 O que é um número saudável de homocisteína?

Os laboratórios de testes clínicos consideram saudável um valor de homocisteína entre 5 a 15 µmol / L. A Life Extension acredita que um limite superior de 15 µmol / L é muito alto para uma saúde ideal. Estudos indicam que adultos com valores de homocisteína ≥6,3 µmol / L apresentam risco aumentado de aterosclerose, ataque cardíaco e acidente vascular cerebral. 17 Os níveis de homocisteína no sangue podem aumentar devido à idade, 18 uso de medicamentos prescritos (consulte a seção “Drogas que aumentam os níveis de homocisteína”), capacidade declinante de absorver vitamina B12, 19 deterioração da função renal, 20 fumantes, 14 álcool, 16 consumo de café , 21 obesidade, 22níveis decrescentes de atividade física, 4 e herança de um polimorfismo genético conhecido como variante MTHFR C677T na metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR). 23 Após os 50 anos, um valor alvo mais prático para a homocisteína é <8 µmol / L. Dependendo de outros fatores, você pode precisar de doses maiores que o usual de vitaminas do complexo B para obter um nível saudável de homocisteína no sangue. Dados de estudos publicados revelam que não existe um “intervalo normal” seguro para a homocisteína. Estudos epidemiológicos mostraram que níveis mais altos de homocisteína estão associados a maior risco, mesmo em níveis considerados “normais”. 24A Life Extension recomenda uma meta de <8 µmol / L, porque os dados publicados, bem como nossa experiência com homocisteína em dezenas de milhares de clientes em mais de 30 anos, indicam que essa meta de limiar é uma meta realista ao consumir quantidades ideais de vitaminas B6 , B12, folato, TMG e outros nutrientes redutores de homocisteína. 25

O polimorfismo do gene MTHFR C677T é o determinante genético mais importante dos valores de homocisteína no sangue na população em geral. Mais de 40% dos hispânicos e entre 30% e 38% dos brancos que vivem nos Estados Unidos herdam pelo menos uma cópia desse gene, 26 o que prejudica sua capacidade de ativar totalmente o ácido fólico (metilato) no 5-metiltetrahidrofolato, a forma bioativa de a vitamina B. Indivíduos que herdam essa variante genética de ambos os pais têm um risco significativamente maior (14 (21%) de doença vascular do que aqueles que não o fazem.

Para esse grupo afetado, tomar o suplemento bioativo de folato, 5-MTHF, pode ser uma estratégia melhor. O 5-MTHF é clinicamente testado, é altamente biodisponível, 27 pode atravessar a barreira hematoencefálica 28 e é improvável que oculte uma deficiência de vitamina B12 como o ácido fólico. 29 Aqueles que carregam essa variante gênica podem reduzir com segurança o risco de problemas de saúde relacionados à homocisteína usando um suplemento de folato natural barato e sem receita médica.

5 Homocisteína e saúde

Homocisteína e doença de Alzheimer

Em um estudo de 2002 publicado no New England Journal of Medicine, a demência se desenvolveu em 111 participantes do estudo, dos quais 83 foram diagnosticados com a doença de Alzheimer ao longo de oito anos de acompanhamento. Naqueles com um nível de homocisteína plasmática superior a 14 µmol / L, o risco de doença de Alzheimer quase dobrou. Os investigadores concluíram: ” Um nível aumentado de homocisteína no plasma é um forte fator de risco independente para o desenvolvimento de demência e doença de Alzheimer “. 30

Como a homocisteína elevada leva a danos vasculares

Se níveis não saudáveis ​​de homocisteína se acumulam no sangue, o delicado revestimento de uma artéria (endotélio) pode ser danificado.

A homocisteína pode iniciar e potencializar a aterosclerose. Por exemplo, a lesão induzida pela homocisteína na parede arterial é um dos fatores que podem iniciar o processo de aterosclerose, levando à disfunção endotelial e, eventualmente, a ataques cardíacos e derrames. 31,32 Vários estudos demonstraram que a homocisteína pode infligir danos à parede arterial por múltiplos mecanismos moleculares destrutivos. 19,33,34

Homocisteína está ligada a insuficiência cardíaca congestiva

Pequenos estudos clínicos demonstraram que pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (ICC) sofrem com níveis elevados de homocisteína no plasma. 35 Com base em evidências pré-clínicas de que o miocárdio pode ser especialmente suscetível à lesão induzida por homocisteína 36 e com base em observações que ligam a homocisteína ao estresse oxidativo 37 e ao remodelamento do ventrículo esquerdo, 38,39foi levantado a hipótese de que níveis elevados de homocisteína no plasma aumentariam o risco de ICC. Consequentemente, os pesquisadores investigaram a relação da concentração plasmática de homocisteína com o risco de ICC em uma amostra comunitária de adultos (2.491 adultos, idade média de 72 anos, 1.547 mulheres) que participaram do conhecido Framingham Heart Study durante o período de 1979 a 1982 e períodos de exame de 1986-1990 e que estavam livres de ICC ou infarto do miocárdio prévio no início do estudo. Em um estudo que examinou pacientes sem nenhuma manifestação de doença cardíaca coronária no início do estudo, os pesquisadores descobriram que a associação dos níveis plasmáticos de homocisteína com o risco de ICC era mantida em homens e mulheres e concluíram “um nível aumentado de homocisteína plasmática prediz independentemente o risco de desenvolvimento de ICC em adultos sem infarto do miocárdio prévio. ” 40

Reduzindo a homocisteína para alívio da enxaqueca

A enxaqueca é uma doença debilitante que pode estar associada a níveis elevados de homocisteína no sangue. 41-43

Um estudo mostrou que o tratamento com vitaminas do complexo B, incluindo 5-MTHF, poderia proporcionar alívio para quem sofre de enxaqueca, incluindo aqueles com o genótipo MTHFR C677T, 44o que normalmente limita a eficácia clínica do ácido fólico suplementar, uma vez que indivíduos com esse genótipo não convertem efetivamente o ácido fólico em sua forma ativa. Pessoas com o genótipo C677T têm consistentemente níveis mais altos de homocisteína do que aqueles com o genótipo C677C normal. Frequência de dor de cabeça e gravidade da dor também foram reduzidas. O tratamento mostrou-se bem-sucedido na redução dos níveis de homocisteína e incapacidade para enxaqueca nos participantes do estudo com o genótipo MTHFR C677T. Os pesquisadores suspeitam há muito tempo que as dores de cabeça da enxaqueca têm um componente genético, porque as pessoas que sofrem de enxaqueca geralmente têm membros da família que também têm a doença. Estudos sugerem que até 12% das pessoas que vivem nos Estados Unidos e na Europa Ocidental têm esse vínculo genético com a enxaqueca. 45

Papel da homocisteína na degeneração macular

Estudos sobre o papel da homocisteína na degeneração macular relacionada à idade (DMRI: tipos úmido e seco) revelam uma forte ligação entre o composto e a doença.

Em um grupo de 2.335 participantes do estudo que tiveram evidências de DMRI detectadas em fotografias da retina, os pesquisadores descobriram que níveis sanguíneos de homocisteína> 15 µmol / L estavam associados a uma probabilidade aumentada de DMRI em participantes com idade <75 anos. Eles também encontraram uma associação semelhante para os níveis sanguíneos de vitamina B12 <125 pmol / L entre todos os participantes do estudo. Em participantes com níveis de homocisteína ≤15 µmol / L, o baixo nível sérico de vitamina B12 foi associado a uma probabilidade quase quatro vezes maior de DMRI . 46.

Em um estudo maior e mais recente, os pesquisadores de Harvard registraram 5.442 mulheres com alto risco de doença cardiovascular. As mulheres receberam um placebo ou 2,5 mg de ácido fólico, 50 mg de vitamina B6 e 1 mg de vitamina B12 por dia. Após uma média de mais de sete anos de tratamento e acompanhamento, os pesquisadores registraram 55 casos de AMD no grupo de tratamento com vitamina B e 82 no grupo de placebo. Os investigadores concluíram que em mulheres com alto risco de doença cardiovascular, a suplementação diária a longo prazo com ácido fólico, B6 e B12 pode reduzir o risco de DMRI. 47

Homocisteína ligada à perda auditiva

Vários estudos publicados sugerem que a perda auditiva pode estar ligada aos níveis plasmáticos de homocisteína, que podem ser reduzidos pela suplementação de ácido fólico.

Um estudo realizado de setembro de 2000 a dezembro de 2004 em 728 homens e mulheres idosos na Holanda (que não possui fortificação obrigatória de ácido fólico) descobriu que, no início, o limiar médio para audição na faixa de baixa frequência (0,5 a 2 kHz) era 11,7 decibéis (dB) e 34,2 dB na faixa de alta frequência (4 a 8 kHz). No final do estudo, os limiares aumentaram para os grupos ácido fólico e placebo. Em outras palavras, era necessário um ruído mais alto para que os participantes do estudo o ouvissem. No entanto, o aumento foi menor no grupo suplementado na faixa de baixa frequência (aumento de 1,0 vs. 1,7 dB para os grupos ácido fólico e placebo, respectivamente). Não houve diferença significativa no declínio do limiar na região de maior frequência. Portanto,48.

Os pesquisadores estudaram os níveis de homocisteína em 28 pacientes do sexo masculino (idade média 37) com perda auditiva induzida por ruído. Os níveis de homocisteína de indivíduos com perda auditiva induzida por ruído foram significativamente maiores em comparação com controles saudáveis, sugerindo um nexo causal entre o aumento dos níveis de homocisteína e a perda auditiva induzida por ruído. 49.

Estudos falhos levam a confusão sobre vitaminas do complexo B e doenças cardíacas

Uma revisão de 2010 de vários grandes ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo que usaram várias terapias com vitamina B para reduzir o risco cerebrovascular (estudo VISP) 50 e risco secundário de doença cardiovascular (HOPE 2, 51 NORVIT, 52 WAFACS, 53 e WENBIT 54 estudos) concluíram que os tratamentos com vitamina B diminuem efetivamente os níveis plasmáticos de homocisteína e o risco de acidente vascular cerebral, embora esses tratamentos não tenham reduzido o risco cardiovascular. 2 Uma metanálise de ensaios clínicos randomizados, que incluíram 16.958 participantes com doença vascular preexistente, constatou que a suplementação de ácido fólico não teve efeito sobre o risco de doença cardiovascular ou mortalidade por todas as causas. 55

Exames críticos de tais estudos que falharam em mostrar uma redução de eventos cardiovasculares em pacientes tratados com vitaminas do complexo B revelaram inúmeras falhas de design e metodológicas, incluindo poder estatístico limitado, duração relativamente curta de acompanhamento e número insuficiente de eventos cardiovasculares. 56-58 Além disso, três dos estudos foram ensaios de prevenção secundária e, portanto, não foram projetados para testar a capacidade das vitaminas B de prevenir ataques cardíacos em pessoas saudáveis. A falha mais notório nestes ensaios, no entanto, é que todos eles não utilizar doses elevadas suficientes de vitaminas do complexo B para reduzir os níveis de homocisteína participantes do estudo para o intervalo alvo óptima de <8 pmol / L .

Estudos adicionais de vitamina B em pacientes submetidos a angioplastia com balão e stent vascular revelam a importância crítica da redução dos níveis de homocisteína para o intervalo ideal ideal recomendado pela Life Extension. Dois estudos que não usaram doses suficientemente altas de ácido fólico, B6 e / ou B12 para obter uma redução ideal da homocisteína viram as taxas de reestenose aumentarem em alguns pacientes que receberam terapia vitamínica. 59,60 Por outro lado, um estudo prospectivo, duplo-cego e randomizado (o “Swiss Heart Study”) examinou os efeitos do tratamento com ácido fólico, vitamina B6 e vitamina B12 em 553 pacientes submetidos à angioplastia. 61Os investigadores observaram uma redução significativa na necessidade de revascularização da lesão alvo em 1 ano (9,9% no grupo de tratamento vs. 16,0% no grupo de controle). Significativamente, o Swiss Heart Study é o único estudo controlado randomizado até o momento em que o tratamento reduziu os níveis médios de homocisteína plasmática dos participantes do estudo (7,5 µmol / L) para dentro da faixa recomendada pelo Life Extension (<8 µmol / L).

Proteção contra AVC da terapia com vitamina B

O estudo HOPE-2 de 2009 para terapia com homocisteína e risco de acidente vascular cerebral, que randomizou 5.522 adultos com doença cardiovascular conhecida para um regime de tratamento diário de terapia com vitamina B (2,5 mg de ácido fólico, 50 mg de vitamina B6 e 1 mg de vitamina B12) por cinco anos, alcançou uma redução no risco de AVC de 25% . O 51 HOPE-2 foi o primeiro grande estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo a usar doses clinicamente adequadas de vitamina B12. Incluiu participantes de alto risco com e sem histórico de doença cerebrovascular de países com e sem fortificação alimentar com ácido fólico. Significativamente, a concentração de homocisteína diminuiu 2,2 µmol / L no grupo de terapia com vitamina B e aumentou 0,80 µmol / L no grupo placebo .

Outra meta-análise que se concentrou em um subconjunto de sete dos 12 estudos randomizados adicionou um estudo randomizado da China para avaliar a eficácia da suplementação de ácido fólico na prevenção de AVC. Os investigadores do estudo descobriram que a suplementação de ácido fólico reduziu significativamente o risco de derrame em 18%. 62

Estudos adicionais sobre redução de homocisteína e doença vascular

Vários estudos controlados que encontraram efeitos positivos da terapia com vitamina B na doença vascular produziram os seguintes resultados:

  • A suplementação de folato melhorou a função arterial em pacientes com doença arterial periférica. 63 Duas medidas de saúde arterial, índice de pressão braquial (ABPI) e velocidade de onda de pulso (PWV), foram medidas; O ABPI melhorou significativamente em todos os pacientes que receberam folato em comparação com os controles, enquanto o PWV melhorou significativamente em indivíduos que receberam uma forma ativa de ácido fólico (5-MTHF) e tendeu a melhorar naqueles que tomam ácido fólico, em comparação com os controles.
  • Vinte adultos hipercolesterolêmicos em uso de Lovastatina receberam um suplemento diário de folato (5 mg) por oito semanas, enquanto 20 pacientes receberam um placebo 64 ; somente o grupo suplementado com folato apresentou diminuição dos níveis sanguíneos de homocisteína.
  • A redução dos níveis sanguíneos de homocisteína através da terapia com vitamina B mostrou melhorar a função endotelial em receptores de transplante renal com hiper-homocisteinemia. 65 Os investigadores designaram 36 receptores estáveis ​​de transplante renal com hiper-homocisteinemia a um grupo de tratamento com vitamina B (5 mg de ácido fólico, 50 mg de vitamina B6 e 1.000 mcg de vitamina B12 por dia) ou a um grupo controle (apenas placebo) por seis meses. Os pesquisadores descobriram que a homocisteína diminuiu significativamente no grupo de tratamento com vitamina B em comparação com a linha de base (12,6 vs. 20,1 µmol / L); não foram observadas alterações significativas nos níveis de homocisteína no grupo controle. As respostas de vasodilatação foram significativamente melhoradas no grupo de tratamento em comparação aos controles.
  • O tratamento com ácido fólico em pacientes submetidos a hemodiálise (10 mg três vezes por semana após tratamento dialítico por seis meses) diminuiu os níveis plasmáticos de homocisteína enquanto aumentou significativamente os níveis totais de capacidade antioxidante plasmática. 66 Vinte pacientes que receberam tratamento com placebo não apresentaram efeito estatisticamente significativo em nenhum dos parâmetros estudados.
  • Um estudo tratou os receptores de transplante de fígado com 5-metiltetra-hidrofolato (5-MTHF; 1 mg) versus ácido fólico (1 mg) versus placebo em um estudo de 8 semanas, duplo-cego e controlado por placebo. Os investigadores observaram uma diminuição significativa da homocisteína sérica total no grupo 5-MTHF na semana 8; eles não encontraram redução significativa da homocisteína sérica total no grupo do ácido fólico ou no grupo do placebo. Os efeitos do 5-MTHF (folato ativo) foram significativamente mais potentes que o ácido fólico na redução dos níveis elevados de homocisteína nos receptores de transplante de fígado. 67
  • Um estudo randomizado em 103 pacientes com risco aumentado de ataque cardíaco ou derrame investigou o efeito da suplementação diária de ácido fólico (5 mg) na espessura íntima-média da artéria carótida (TMI). Os participantes do estudo foram randomizados para receber uma dose diária de 5 mg de ácido fólico ou placebo. Após 18 meses de suplementação de ácido fólico, os participantes do grupo de tratamento ativo viram seus níveis de homocisteína significativamente reduzidos, em comparação com um aumento significativo no grupo placebo. Os investigadores observaram regressão significativa da IMT carotídea no grupo de tratamento em comparação à progressão significativa da IMT no grupo placebo. 68
  • Um estudo controlado foi realizado para avaliar se a suplementação com ácido fólico poderia produzir uma redução nos níveis de homocisteína e melhora na função endotelial em pacientes com angina instável (AI) e hiper-homocisteinemia. 3Os investigadores trataram pacientes com 5 mg de ácido fólico por oito semanas, verificando novamente os níveis de homocisteína, ácido fólico e vitamina B12 ao final de quatro e oito semanas. Os níveis plasmáticos de homocisteína foram significativamente maiores em pacientes com AI do que naqueles sem AI no início do estudo (19,2 vs. 10,7 µmol / L), enquanto os níveis plasmáticos de ácido fólico e vitamina B12 foram significativamente menores. Após oito semanas de suplementação com ácido fólico, os níveis de homocisteína foram reduzidos em 55,3% nos 22 pacientes com AI com hiper-homocisteinemia. A dilatação mediada por fluxo, uma medida indireta da função endotelial, também melhorou significativamente após oito semanas de tratamento com ácido fólico.
  • Um estudo de 2008 examinou a aterosclerose da artéria carótida, conforme determinado pelas medições de IMT da carótida e calcificação da placa em 923 pacientes com doença vascular ou diabetes. 69 Os investigadores do estudo encontraram uma associação inversa entre folato plasmático e escore de calcificação da placa; houve uma tendência para uma associação inversa com o IMT também.

6 Considerações sobre dieta e estilo de vida

  • Evite alimentos ricos em metionina , principalmente carnes vermelhas e laticínios. Embora a metionina seja um aminoácido essencial, também é suspeito que promova indiretamente o crescimento da placa aterosclerótica, aumentando os níveis de homocisteína.
  • Exercício. Em um programa de reabilitação cardíaca após cirurgia de ponte de safena, angioplastia ou ataque cardíaco, 76 participantes experimentaram uma modesta redução de 12% na homocisteína apenas participando de um programa de exercícios regulares. 70
  • Diminua ou elimine álcool, café (filtrado e não filtrado) e fumo .
  • Perda de peso. A obesidade está associada a maior homocisteína.

7 Estratégias naturais direcionadas

N-acetil-cisteína

Estudos de pesquisa documentaram o efeito abaixador da homocisteína do nutracêutico N-acetilcisteína (NAC), que pode levar a uma redução altamente significativa nos eventos cardiovasculares, devido à capacidade do NAC de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína e melhorar a função endotelial. Os pesquisadores acreditam que o NAC desloca a homocisteína de seu transportador de proteínas no sangue. Isso promove a formação de moléculas de dissulfeto de cisteína e NAC com alta depuração renal, removendo assim a homocisteína do plasma. 71,72

  • Um estudo de 2007 randomizou 60 pacientes com hiper-homocisteinemia e confirmou doença arterial coronariana a 5 mg de ácido fólico, 600 mg de NAC ou placebo diariamente por oito semanas. A suplementação com ácido fólico e NAC reduziu os níveis de homocisteína e melhorou a função endotelial. O ácido fólico diminuiu a homocisteína de 21,7 µmol / L para 12,5 µmol / L e o NAC diminuiu a homocisteína de 20,9 µmol / L para 15,6 µmol / L. Ambos os tratamentos melhoraram a dilatação dependente do endotélio em comparação com o placebo. 73
  • Em um estudo de delineamento cruzado duplo-cego, os investigadores suecos administraram suplementos de NAC a 11 pacientes com lipoproteína plasmática alta (a), que é um fator de risco independente para doenças cardiovasculares. 74 Embora os pesquisadores não tenham observado efeito significativo nos níveis plasmáticos de lipoproteína (a), eles descobriram que os níveis plasmáticos de homocisteína foram significativamente reduzidos durante o tratamento com NAC em 45% surpreendentes .
  • Um estudo examinou o efeito da suplementação oral de NAC em nove mulheres jovens saudáveis ​​e descobriu que o suplemento induzia uma rápida e significativa diminuição nos níveis plasmáticos de homocisteína e um aumento na concentração sanguínea total da glutationa antioxidante. Os investigadores do estudo concluíram que o NAC pode, portanto, ser um nutracêutico altamente eficiente para reduzir os níveis sanguíneos de homocisteína. 75
Ácidos graxos poliinsaturados ômega-3 (PUFAs)

Um crescente corpo de pesquisa sobre lipídios marinhos, rico em ácidos graxos poliinsaturados ômega-3 (PUFAs), revela que a suplementação com óleo de peixe rico em ômega-3 pode reduzir os níveis elevados de homocisteína:

  • Um estudo de modelo animal de 2010 examinou o efeito do óleo de peixe rico em PUFA ômega-3 no metabolismo da homocisteína. Três grupos de ratos divididos aleatoriamente foram alimentados com azeite, óleo de atum ou óleo de salmão por oito semanas. O nível de homocisteína plasmática diminuiu significativamente apenas no grupo alimentado com óleo de atum, rico em PUFA ômega-3. Não está claro por que o óleo de salmão não reduziu a homocisteína, pois também é rico em PUFAs ômega-3. 76
  • Um estudo clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, realizado em 81 pacientes com diabetes tipo 2, atribuiu a cada paciente três cápsulas de ácidos graxos ômega-3 (3 gramas) ou um placebo todos os dias por um período de dois meses. Os níveis de homocisteína no grupo de tratamento caíram até 3,10 µmol / L; A hemoglobina glicolilada (HbA1C, uma medida dos níveis de açúcar a longo prazo no sangue) diminuiu no grupo de tratamento e aumentou no grupo de controle. 77
Taurina

A suplementação com o aminoácido taurina pode proteger contra a doença arterial coronariana, modulando favoravelmente os níveis sanguíneos de homocisteína. Pesquisas sugerem que a taurina pode bloquear a absorção de metionina da dieta, reduzindo assim o substrato disponível para a síntese de homocisteína. 78 Um estudo em animal descobriu que a taurina normalizou a hiper-homocisteinemia e reduziu a aterosclerose em 64% em relação aos animais controle e reduziu a apoptose das células endoteliais em 30%. Os investigadores do estudo também observaram que a suplementação de taurina reduziu a patologia da parede da artéria coronária esquerda devido a um efeito favorável na homocisteína total do plasma e apoptose.

Um estudo de 22 mulheres de meia-idade saudáveis (33 a 54 anos de idade) descobriu que a suplementação de taurina após (3 gramas por dia, durante quatro semanas), os níveis de homocisteína no plasma exibiram uma diminuição significativa, a partir de 8,5 mmol / L a 7,6 mol / L . Os pesquisadores concluíram que a suplementação suficiente de taurina pode prevenir efetivamente doenças cardiovasculares. 80

Trimetilglicina (TMG) e Colina

O TMG foi originalmente chamado betaína após sua descoberta em beterraba sacarina no século XIX. A TMG serve como doador de metila em uma reação que converte homocisteína em metionina. É comumente usado para reduzir altos níveis de homocisteína, embora ainda tenha que ser efetivamente estudado para determinar seus benefícios cardiovasculares completos por meio da capacidade de diminuir a homocisteína. 81

Um estudo de 2009 examinou o efeito da suplementação de betaína (TMG) na progressão da lesão aterosclerótica em camundongos deficientes em apolipoproteína E. 81 Após um tratamento de 14 semanas com TMG, as análises revelaram que a maior dose de TMG estava relacionada à menor área de lesão aterosclerótica. Comparados com camundongos não tratados com TMG após 14 semanas, os camundongos que receberam 1%, 2% ou 4% de TMG apresentaram áreas de lesão 10,8%, 41% e 37% menores, respectivamente. A suplementação com TMG também reduziu a expressão aórtica da citocina inflamatória, fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), de maneira dependente da dose. Esses dados sugerem que, além de sua ação redutora da homocisteína, a TMG também pode exercer seu efeito antiplaca, inibindo as respostas inflamatórias aórticas mediadas pelo TNF-α.

Dados do Framingham Offspring Study descobriram que a ingestão de TMG e colina (a colina é metabolizada em TMG no corpo) estava inversamente relacionada às concentrações circulantes de homocisteína, particularmente entre os participantes com baixa ingestão de folato ou entre aqueles que consumiam bebidas alcoólicas. 82 Outros estudos mostraram que a deficiência de colina em camundongos e humanos está associada ao aumento dos níveis plasmáticos de homocisteína após o consumo de metionina. 83 Um estudo finlandês da suplementação com TMG mostrou que um suplemento diário de 6 gramas de TMG por 12 semanas reduziu os valores de homocisteína no sangue em indivíduos saudáveis ​​em aproximadamente 9%. 84

S-Adenosil-L-Metionina (SAMe)

SAMe (S-adenosil-L-metionina), biossintetizada a partir de metionina e ATP, funciona como um doador primário de grupo metil em várias reações no corpo e está diretamente envolvido na síntese e metabolismo de homocisteína. Tomar SAMe suplementar promove a conversão de homocisteína em cisteína e glutationa, diminuindo assim os níveis de homocisteína. 85 Um estudo constatou que tomar suplementos de SAMe aumentou a atividade do 5-MTHF, um dos principais co-fatores envolvidos no metabolismo da homocisteína. 86

Com efeito, o SAMe atua como um ‘interruptor’ para controlar as enzimas envolvidas nas vias de remetilação e transsulfuração do metabolismo da homocisteína. 87 Como alguns dos grupos metil da SAMe são usados ​​na produção corporal de creatina (um substrato energético usado principalmente pelo músculo esquelético), foi sugerido que a suplementação da dieta com creatina liberaria os grupos metil da SAMe para modular favoravelmente os níveis de homocisteína. 88 Um estudo descobriu que os animais de laboratório mantidos em dietas suplementadas com creatina exibiram níveis plasmáticos de homocisteína significativamente mais baixos (~ 25%) do que os controles. 89 Aqueles que usam SAMe devem certificar-se de que estão tomando folato suplementar, B6 e B12, para garantir que o SAMe promova a conversão da homocisteína em compostos benéficos no corpo.

Riboflavina

A vitamina B2 (riboflavina) é conhecida por ser um determinante dos níveis plasmáticos de homocisteína em indivíduos saudáveis ​​com a variante do gene 5-MTHFR C677T que causa hiper-homocisteinemia. 90 A homocisteína é altamente responsiva à riboflavina (a riboflavina é necessária como co-fator pelo MTHFR), especificamente em indivíduos com o genótipo MTHFR 677 TT. 91

Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e por quatro semanas descobriu que a suplementação oral de riboflavina por 10 mg / dia por 28 dias reduziu as concentrações plasmáticas de homocisteína em 42 indivíduos (60 a 94 anos) com baixo status de riboflavina. 92

Vitaminas B

Um ensaio clínico randomizado de dois anos (conhecido como VITACOG) concluído em 2010 descobriu que a taxa acelerada de atrofia cerebral em pacientes idosos que sofrem de comprometimento cognitivo leve pode ser significativamente mais lenta pelo tratamento com vitaminas do complexo B que diminuem a homocisteína. 93

Pesquisadores da Universidade de Oxford, Reino Unido, randomizaram os participantes do estudo para receber placebo ou uma combinação de ácido fólico (0,8 mg / d), vitamina B12 (0,5 mg / d) e vitamina B6 (20 mg / d) por 24 meses. Um subconjunto de participantes concordou em realizar exames de ressonância magnética craniana no início e no final do estudo com o objetivo de medir a alteração na taxa de atrofia de todo o cérebro.

Um total de 168 participantes (85 no grupo de tratamento ativo; 83 que receberam placebo) completaram a seção de ressonância magnética do estudo. Os resultados mostraram que a resposta ao tratamento com vitamina B estava relacionada aos níveis basais de homocisteína: os participantes do grupo de tratamento com vitamina B com os níveis mais altos de homocisteína (≥ 13,0 µmol / L) no início do estudo experimentaram metade do encolhimento cerebral em dois anos em comparação com os participantes com os níveis mais altos de homocisteína no sangue no início do estudo e que receberam o placebo.

Este importante estudo demonstrou que a taxa acelerada de atrofia cerebral observada em aproximadamente 16% dos pacientes idosos que sofrem de comprometimento cognitivo leve 94 pode ser significativamente reduzida pelo tratamento simples com ácido fólico e vitaminas B6 e B12.

Suplementos comuns à vitamina B e alimentos ricos em folato podem não ser suficientes para reduzir a homocisteína

Embora os alimentos fortificados com ácido fólico sejam onipresentes, e apesar dos melhores esforços das pessoas para garantir a ingestão adequada da vitamina por meio da suplementação, muitas pessoas correm o risco de não obter quantidades suficientes de folato necessárias para atingir níveis saudáveis ​​de homocisteína no sangue, a menos que suplementem com folato bioativo. O cozimento e o processamento de alimentos destroem o folato natural.95. Embora os glóbulos vermelhos possam reter folato por 40 a 50 dias após a interrupção da suplementação, o ácido fólico sintético é mal transportado para o cérebro e é rapidamente eliminado do sistema nervoso central. 96

Muitas pessoas que tomam suplementos comuns de vitamina B são incapazes de reduzir suficientemente seus níveis de homocisteína para prevenir doenças. 97 Felizmente, há esperança para aqueles com níveis de homocisteína aparentemente intratáveis. Um estudo descobriu que a administração de L-metilfolato (5-MTHF; também chamado folato ativo ) a pacientes com doença arterial coronariana resultou em uma concentração plasmática 700% maior de compostos relacionados ao folato em comparação ao ácido fólico . Essa diferença foi independente do genótipo do paciente. 27

O 5- MTHF é a forma biologicamente ativa predominante de folato nas células, 98 no sangue, 99 e no líquido cefalorraquidiano. 96 Até recentemente, o 5- MTHF estava disponível apenas em medicamentos sujeitos a receita médica e em medicamentos. Agora, esta forma ativa de folato, que fornece maior proteção contra problemas de saúde relacionados à homocisteína, está disponível como um suplemento dietético. É improvável que esta forma de vitamina mascara uma deficiência de vitamina B12, uma deficiência conhecida de ácido fólico. Como o 5-MTHF é a única forma de folato usada diretamente pelo organismo , ele não precisa ser convertido e metabolizado para ser clinicamente útil, assim como o ácido fólico sintético.

O ácido fólico sintético, usado em suplementos alimentares comuns e em alimentos enriquecidos com vitaminas, deve primeiro ser convertido nas células em L-metilfolato ativo para ser eficaz. Essas etapas requerem várias enzimas, função hepática e gastrointestinal adequada e suprimentos suficientes de niacina (vitamina B3), piridoxina (B6), riboflavina (B2), vitamina C e zinco. 100

Os requisitos de baixa dose do 5-MTHF o tornam um suplemento relativamente barato, com benefícios clínicos superiores ao ácido fólico. As pessoas que se beneficiariam de tomar folato ativo incluem:

  • Aqueles que desejam aproveitar o 5-MTHF como parte de sua estratégia antienvelhecimento devido à sua potência, baixo custo e biodisponibilidade.
  • Aqueles com fatores de risco elevados para doenças cardiovasculares.
  • Aqueles que tomam medicamentos que interferem na absorção ou metabolismo do folato.
  • Pessoas com a variante genética 5-MTHFR C677T.

Indivíduos com o polimorfismo 5-MTHFR C677T correm maior risco de doença cardiovascular, acidente vascular cerebral, pré-eclâmpsia (pressão alta na gravidez) e defeitos congênitos que ocorrem durante o desenvolvimento do cérebro e da medula espinhal (defeitos do tubo neural). A mutação substitui o nucleotídeo DNA citosina por timina na posição 677 no gene MTHFR. (Os nucleotídeos são os blocos de construção do DNA.) Essa alteração no gene MTHFR produz uma forma da enzima metilenotetrahidrofolato redutase, que é termolábil, o que significa que sua atividade é reduzida em temperaturas mais altas.

Uma dose diária de 0,8 mg de 5-MTHF é normalmente usada em estudos de pesquisa para alcançar uma redução clinicamente benéfica nas concentrações elevadas de homocisteína no plasma. Em alguns casos, doses tão baixas quanto 0,2 mg a 0,4 mg demonstraram alcançar esse efeito. 101

Medicamentos que aumentam os níveis de homocisteína

Vários medicamentos prescritos e compostos naturais podem elevar os níveis sanguíneos de homocisteína, interferindo na absorção de folato ou no metabolismo da homocisteína. Esses incluem:

  • Cafeína 102 : Cafcit, Cafergot, Esgic, Excedrin Enxaqueca, Fioricet, Fiorinal, Norgesic, Synalgos-DC
  • Colestiramina 103 : Questran, Questran Light, Cholybar
  • Colestipol 104 : Colestídeo
  • Fenofibrato 105 : Antara, Fenoglide, Lipofen, Lofibra, Tricor, Trilipix
  • Levadopa 106 : Parcopa, Sinemet, Stalevo
  • Metformina 107 : ActoPlus Met, Avandamet, Fortamet, Glucophage Glucovance, Glumetza, Janumet, Metaglip, Prandimet, Riomet
  • Metotrexato 107 : Reumatrex
  • Niacina 107 : Advicor, Ocuvite, Cardio CitraNatal Básico, Heplive, Niaspan, Simcor
  • Óxido nitroso 108
  • Pemetrexedo 109 : Alimta
  • Fenitoína 110 : Dilantin, Phenytek
  • Pirimetamina 111 : Daraprim, Fansidar
  • Sulfassalazina 112 : Azulfidina

O que você precisa saber

  • Níveis elevados de homocisteína no sangue têm sido associados a uma ampla gama de distúrbios de saúde, incluindo doenças cardíacas, derrames, degeneração macular, perda auditiva, enxaqueca, atrofia cerebral, demência e câncer.
  • Uma dieta rica em proteínas, especialmente uma que inclui carnes vermelhas e laticínios, também é rica em metionina, o composto original da homocisteína. Seguir essa dieta pode aumentar os níveis sanguíneos de homocisteína.
  • Inúmeros fatores, incluindo uso de medicamentos controlados, tabagismo, café e consumo de álcool, idade avançada, genética e obesidade contribuem para níveis elevados de homocisteína.
  • Muitas pessoas carregam uma variação genética que está ligada a níveis elevados de homocisteína. As pessoas portadoras dessa variante gênica sofrem de uma capacidade prejudicada de metabolizar o ácido fólico para sua forma ativa, mas podem obter uma redução significativa da homocisteína plasmática tomando um suplemento ativo de folato (5-MTHF).
  • Os suplementos de vitamina B2, B6 e B12, bem como os que contêm colina e TMG, trabalham juntos com folato ativo para manter os níveis de homocisteína em uma faixa saudável.
  • À medida que os humanos envelhecem, os níveis de homocisteína aumentam substancialmente. No entanto, embora esses níveis aumentados sejam “normais”, eles ainda estão associados a um maior risco de vários problemas de saúde.
  • Embora alguns laboratórios de testes clínicos considerem níveis de homocisteína de até 15,0 µmol / L como normais, o Life Extension acredita que isso é muito alto para uma saúde ideal e, portanto, recomenda manter níveis de homocisteína <8 µmol / L.
  • As pessoas que tomam folato ativo podem atingir níveis plasmáticos de folato 700% mais altos do que os que tomam um suplemento comum de ácido fólico27 e, portanto, podem reduzir com mais eficácia os níveis elevados de homocisteína.

Um programa de exercícios regulares pode ajudar as pessoas a se recuperar de um ataque cardíaco, cirurgia de ponte de safena ou angioplastia para reduzir modestamente os níveis de homocisteína.

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