Sobrecarga de Ferro - Hemocromatose

Sobrecarga de Ferro - Hemocromatose

Visão geral

Resumo e fatos rápidos

  • A hemocromatose é uma condição hereditária que faz com que o corpo acumule um excesso de ferro.
  • A deficiência de ferro e a sobrecarga de ferro são relativamente comuns, e a diferença entre as duas é de apenas alguns miligramas.
  • Este protocolo apresentará uma visão geral dos distúrbios de sobrecarga de ferro (adquiridos e hereditários) e destacará os métodos mais modernos no diagnóstico e tratamento dos estoques de ferro em excesso.
  • Os avanços nas abordagens dietéticas para controlar a ingestão de ferro também serão revisados.
  • O teste de sangue anual para a carga de ferro pode permitir a detecção precoce de elevações subclínicas que podem ser tratadas por dieta, mudanças no estilo de vida e / ou terapias convencionais.

O que é hemocromatose?

A hemocromatose é uma condição hereditária que faz com que o corpo acumule um excesso de ferro. A deficiência de ferro e a sobrecarga de ferro são relativamente comuns, e a diferença entre as duas é de apenas alguns miligramas. Como o corpo não possui um método eficiente para excretar ferro, a sobrecarga pode ocorrer facilmente. Outras condições além da hemocromatose podem causar o acúmulo de ferro, incluindo doença hepática crônica.

A sobrecarga de ferro a longo prazo pode ter consequências graves. Câncer de fígado, diabetes e outros distúrbios endócrinos, cardiomiopatia e doenças cardíacas e até mesmo Parkinson e Alzheimer têm sido associados ao acúmulo excessivo de ferro.

Intervenções naturais, como lactoferrina e cardo leiteiro, podem ajudar a regular os níveis de ferro e reduzir a sobrecarga de ferro.

Quais são as causas e fatores de risco para hemocromatose?
  • Mutações genéticas herdadas
  • Transfusões de sangue repetidas
  • Doença hepática crônica
  • Ingestão excessiva de ferro na dieta
  • Administração parenteral de ferro
  • Hemodiálise de longo prazo
Quais são os sinais e sintomas da hemocromatose?
  • Hiperpigmentação da pele
  • Aumento do fígado
  • Problemas nas articulações

Nota : Os sintomas listados ocorrem apenas após dano suficiente ter sido causado por sobrecarga de ferro. O teste de sangue anual para a carga de ferro pode permitir a detecção e correção precoces antes que os danos ocorram.

O que são tratamentos médicos convencionais para hemocromatose?
  • Flebotomia (sangria)
  • Terapia quelante de ferro
O que são terapias emergentes para hemocromatose?
  • Novos agentes quelantes de ferro
  • Eritrocitaferese – remoção seletiva de glóbulos vermelhos, preservando o volume de sangue
  • Transplante de medula óssea
  • Terapia com células-tronco
Quais mudanças na dieta e no estilo de vida podem ser benéficas para a hemocromatose?
  • Limite a ingestão de ferro na dieta – o consumo de carne vermelha e álcool tem sido associado a maiores cargas de ferro sérico
  • Evite suplementos de vitamina C acima de 500 mg por dia, pois pode aumentar a absorção de ferro
  • Doe sangue anualmente
Quais intervenções naturais podem ser benéficas para a hemocromatose?
  • Lactoferrin . Esta proteína de ligação ao ferro é encontrada no leite e segregada pelas células do sistema imunológico como um composto antibacteriano. Ele se liga e sequestra o ferro fora da corrente sanguínea.
  • Polifenóis . Vários polifenóis, incluindo a quercetina , foram confirmados para ter habilidades quelantes de ferro em ambientes de laboratório.
  • Pectina . A pectina é uma fibra indigerível que se liga ao ferro não heme e dificulta sua absorção. Um pequeno estudo mostrou que a absorção de ferro caiu pela metade em pacientes que tomaram uma grande dose de pectina.
  • Cardo de leite . Os flavonóides constituintes do cardo leiteiro podem quelar o ferro e extinguir os radicais hidroxila. A combinação do cardo leiteiro com uma droga quelante de ferro injetável causou reduções mais eficazes nas proteínas de ferro sérico do que a droga sozinha em alguns pacientes.
  • Curcumina . Vários estudos pré-clínicos indicam que a curcumina pode reduzir o dano oxidativo do DNA catalisado por ferro, dano hepático associado ao acúmulo de ferro e dano induzido por ferro em placas amilóides características da doença de Alzheimer.
  • Chá Verde . As catequinas do chá verde são antioxidantes poderosos e quelantes de ferro. Alguns estudos demonstraram que o alto consumo de chá verde (e extratos) reduz a absorção de ferro.
  • Ácido alfa-lipóico . Estudos pré-clínicos demonstraram que o ácido alfalipóico pode proteger os neurônios do dano oxidativo e reduzir os níveis de ferro no cérebro em ratos mais velhos.
  • Carnitina . A carnitina e seus derivados ésteres de carnitina ( acetil-L-carnitina e propionil-L-carnitina ) são antioxidantes que podem ajudar a atenuar o dano oxidativo causado pela sobrecarga de ferro.
2- Introdução

Transtornos de sobrecarga de ferro

O ferro é um micronutriente essencial. No entanto, o ferro livre catalisa rapidamente a geração de radicais livres prejudiciais e o estresse oxidante subsequente. Na verdade, o excesso de ferro pode danificar células e tecidos, e a sobrecarga de ferro está associada ao aumento do risco de câncer e doenças cardíacas, juntamente com distúrbios neurológicos, endócrinos e musculoesqueléticos (Jellinger 1992; Kew 2009; Shima 1997; Siddique 2012; Huang 2003).

O ferro é incomum entre os nutrientes da dieta, pois tanto a deficiência quanto o excesso de ferro são problemas de saúde relativamente comuns; no entanto, pouco compreendido ou reconhecido é que a diferença entre deficiência ou sobrecarga de ferro costuma ser uma questão de poucos miligramas de ferro (Heli 2011; Cogswell 2009; Fleming 2001).

As condições que predispõem ao acúmulo de ferro em excesso podem ser hereditárias (por exemplo, hemocromatose) ou adquiridas (por exemplo, ingestão excessiva de ferro, doença hepática crônica). Pouco apreciado pela medicina tradicional é o fato de que o ferro tem uma tendência a se acumular dentro das células durante o processo de envelhecimento (Killilea 2003; Brittenham 2008), exacerbando ainda mais o impacto prejudicial do envelhecimento em nosso corpo.

A sobrecarga de ferro não é normalmente detectada até os 40-60 anos de idade (Borgaonkar 2003). No entanto, avanços recentes na compreensão da base genética dos distúrbios de sobrecarga de ferro hereditários, disponibilidade de marcadores sanguíneos e desenvolvimento de técnicas não invasivas para avaliar os estoques de ferro nos tecidos facilitaram a detecção precoce e o tratamento mais rápido dos distúrbios de sobrecarga de ferro (Fischer 2009; Muñoz 2011; Fleming 2012; Santos 2012).

Este protocolo apresentará uma visão geral dos distúrbios de sobrecarga de ferro (adquiridos e hereditários) e destacará os métodos mais modernos no diagnóstico e tratamento dos depósitos de ferro em excesso. Além disso, os avanços nas abordagens dietéticas para controlar a ingestão de ferro serão revisados.

3- Biologia e Fisiopatologia

O corpo absorve 10% (1 a 2 mg) do ferro encontrado nas fontes dietéticas a cada dia, mas não tem meios eficientes de eliminar rapidamente o excesso de ferro, a não ser a perda de sangue. A absorção de ferro é regulada no trato gastrointestinal na parte inicial do intestino delgado chamada duodeno, que fica logo além do estômago, no trato digestivo (Murray 2003; Heli 2011; Geissler 2011).

Após a absorção, o ferro é normalmente ligado a proteínas específicas de armazenamento ou transporte quando não está em uso; isto limita a possibilidade de excesso de ferro livre catalisando a geração de radicais livres prejudiciais. O ferro viaja pela corrente sanguínea ligado à transferrina (uma proteína de transporte de ferro).

As células que requerem ferro (por exemplo, glóbulos vermelhos) expressam um receptor de transferrina em sua superfície, que captura a transferrina circulante e a puxa para dentro da célula, fazendo com que ela libere o ferro ligado.

O ferro, em excesso do que é necessário para satisfazer a demanda metabólica, é armazenado ligado à ferritina da proteína de armazenamento de ferro (Geissler 2011; Fisher 2007).

Tanto a ferritina quanto a transferrina são usadas como marcadores sanguíneos para monitorar a carga de ferro (ver Diagnóstico a seguir).

A sobrecarga de ferro resulta de uma elevada reserva de ferro corporal total. Existem causas primárias (herdadas) e secundárias (adquiridas) para a sobrecarga de ferro; muitos envolvem a desregulação da absorção de ferro do intestino. No entanto, a sobrecarga de ferro secundária a repetidas transfusões de sangue pode ocorrer em pacientes com certos tipos de anemia (Pietrangelo 2010; Heli 2011).

Apesar de seus muitos papéis metabólicos importantes, o ferro é um potente gerador de radicais livres. Espécies de oxigênio reativas prejudiciais são constantemente produzidas durante a geração de energia celular. As enzimas antioxidantes (por exemplo, superóxido dismutase e catalase) normalmente eliminam esses compostos pró-oxidantes, poupando as células do dano oxidativo. O ferro, entretanto, pode converter prontamente essas espécies reativas de oxigênio em radicais hidroxila prejudiciais que não são eliminados por enzimas antioxidantes. Os radicais hidroxila podem danificar o DNA e as proteínas celulares, bem como diminuir a integridade das membranas celulares (Marx 1996; Emerit 2001; Heli 2011). Balança de ferro(homeostase) em humanos é predominantemente controlada pela limitação da absorção intestinal, bem como pela reciclagem eficiente do reservatório do corpo, porque virtualmente nenhum ferro é excretado (Heli 2011). O ferro é único entre os nutrientes da dieta, pois tanto a deficiência quanto o excesso de ferro são preocupações relativamente comuns à saúde; na verdade, a deficiência ou sobrecarga de ferro é uma questão de alguns miligramas de ferro (Heli 2011; Cogswell 2009; Fleming 2001).

O equilíbrio do ferro é regulado pelo hormônio peptídeo hepcidina (Pigeon 2001). A hepcidina, produzida pelo fígado em resposta a altos estoques de ferro ou inflamação, viaja pela corrente sanguínea até o intestino, onde reduz a absorção de ferro. Acredita-se que as causas genéticas e adquiridas da sobrecarga de ferro podem compartilhar um mecanismo comum de baixa produção de hepcidina (Siddique 2012).

A absorção normal de ferro (1-2 mg / dia) e a absorção desregulada de ferro diferem em apenas alguns miligramas por dia, mas isso é suficiente para superar a perda de ferro – aproximadamente 1 mg / dia em homens adultos – que ocorre muito lentamente através da descamação de células gastrointestinais e da pele (Heli 2011; Murray 2003).

À medida que o estoque total de ferro do corpo aumenta, seus níveis excedem a capacidade de armazenamento de ferro e proteínas de transporte (ferritina e transferrina, respectivamente) para mantê-lo ligado com segurança (Brissot 2012). Níveis aumentados de ferro não ligado à transferrina no sangue podem entrar nas células, aumentando assim os níveis de ferro celular livre. É esse ferro livre que está disponível para gerar radicais livres dentro das células e é responsável pelas toxicidades celulares e teciduais características da sobrecarga de ferro (Brissot 2012).

4- Causas e fatores de risco

Sobrecarga de ferro primário

A sobrecarga primária de ferro resulta de defeitos hereditários em genes envolvidos na absorção, transporte ou regulação do ferro. A hemocromatose , a doença mais comum de sobrecarga de ferro primária, pode ser dividida em 4 tipos. A mais comum é a hemocromatose Clássica (Tipo I) ou HFE. A hemocromatose HFE resulta da herança de duas cópias mutantes do gene HFE ou High Fe (ferro) (C282Y e H63D) (Borgaonkar 2003; Sebastiani 2007). Acredita-se que esses genes defeituosos aumentem a absorção de ferro, diminuindo a produção de hepcidina e aumentando a absorção de ferro pelas células intestinais.

Os outros três tipos de hemocromatose são muito mais raros: o tipo II é uma sobrecarga de ferro mais grave devido à produção defeituosa de hepcidina; O tipo III é um defeito no receptor da transferrina (incapaz de absorver o ferro do sangue); e o Tipo IV resulta em defeitos na remoção de ferro de certas células (macrófagos do fígado). O tipo IV também pode fazer com que os intestinos se tornem insensíveis à hepcidina, resultando na absorção descontrolada de ferro (Pietrangelo 2010).

Outros distúrbios hereditários de sobrecarga de ferro são extremamente raros. Eles incluem atransferrinemia (falta do transportador de ferro da transferrina), mutação no gene da ferritina e neurodegeneração com acúmulo de ferro no cérebro (NBIA) (Pietrangelo 2010; Gregory 2011).

Sobrecarga de ferro secundária

A sobrecarga de ferro secundária pode resultar de uma variedade de condições, incluindo transfusão de sangue repetida para o tratamento de certos tipos de anemia (Heli 2011). Ferro adicional é introduzido a cada transfusão e, como os humanos não têm mecanismo para sua excreção, a sobrecarga de ferro torna-se possível. A sobrecarga de ferro em pacientes de transfusão apresenta desafios adicionais ao tratamento, pois a flebotomia, o padrão ouro para o tratamento de sobrecarga de ferro em hemocromatose hereditária, geralmente não é viável em pacientes anêmicos (Bring 2008).

Doença hepática crônica. A doença hepática crônica, causada por, por exemplo, fígado gorduroso alcoólico e vírus da hepatite C, pode comprometer a capacidade do fígado de produzir o hormônio regulador de ferro hepcidina e a proteína transportadora de ferro transferrina (Siddique 2012; Brissot 2012).

Outras fontes de sobrecarga secundária de ferro incluem ingestão alimentar excessiva , ferro parenteral (como ferro intravenoso para controle da anemia) e hemodiálise de longo prazo (Pietrangelo 2010; Muñoz 2011).

5- Sinais, sintomas e consequências da sobrecarga de ferro

O sintoma clássico de sobrecarga de ferro é a hiperpigmentação da pele (para uma cor bronze ou cinza), devido a depósitos de complexos de ferro e melanina na pele. O fígado , como fonte primária de armazenamento de ferro, é particularmente suscetível à sobrecarga de ferro e danos relacionados, que podem variar de aumento (hepatomegalia) e aumento das enzimas hepáticas séricas a fibrose ou cirrose (Siddique 2012).

A sobrecarga de ferro em longo prazo pode resultar em câncer de fígado (Kew 2009). O ferro sérico alto (medido como mais de 60% de saturação de transferrina) aumenta o risco absoluto de 10 anos de câncer de fígado quase seis vezes e o risco de qualquer câncer mais de três vezes (Ellervik 2012).

O acúmulo de ferro nos órgãos endócrinos tem sido associado a diabetes , hipogonadismo (diminuição da produção de hormônios sexuais) e, menos comumente, hiper ou hipotireoidismo ; alguns deles podem ser revertidos trazendo os níveis de ferro de volta a uma faixa saudável (Siddique 2012; NIH MedlinePlus 2010).

A osteoporose é possível com sobrecarga de ferro grave e pode ser devido ao hipogonadismo (Valenti 2009; Siddique 2012).

A artropatia (doença articular com ou sem inflamação) é comum com sobrecarga de ferro, causando dor com inflamação mínima nas articulações das mãos, punhos, cotovelos, ombros e quadris (Siddique 2012).

A deposição de ferro no coração pode causar cardiomiopatia , arritmia , insuficiência cardíaca e morte cardíaca súbita (Kremastinos 2011; Klintschar 2004). Também pode aumentar o dano vascular e o risco de aterosclerose (Dongiovanni 2011).

cérebro é outro local potencial de acúmulo excessivo de ferro, pois requer ferro para várias reações específicas dos neurônios, por exemplo, a síntese de mielina, que envolve os axônios neuronais, e a produção de neurotransmissores (Williams 2012). O excesso de ferro pode formar complexos com a melanina na substância negra do cérebro, da mesma forma que na pele; isso foi observado no cérebro de pacientes com doença de Parkinson e pode estar relacionado à progressão da doença (Nandar 2011; Shima 1997; Jellinger 1992). Os depósitos de ferro nas placas amilóides de pacientes com doença de Alzheimer podem contribuir para a neurodegeneração por meio da toxicidade dos radicais livres (Crichton 2011). Deposição anormal de ferro no cérebro também foi observada emEsclerose múltipla , bem como outras doenças neurodegenerativas do movimento (Williams 2012; Gregory 2011).

As bactérias requerem ferro para muitas das mesmas reações que os humanos; o excesso de ferro no sangue ou tecidos pode estimular o crescimento de patógenos invasores (Pietrangelo 2010).

Sobrecarga de ferro e disfunção endócrina

O desequilíbrio hormonal é um problema significativo entre os indivíduos com sobrecarga de ferro primária ou secundária (Noetzli 2011; McDermott 2005; Van deursen 2003).

O excesso de ferro se acumula na glândula pituitária e interrompe a síntese do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH), que é responsável por estimular a produção de hormônios sexuais pelas gônadas (ou seja, testículos e ovários). A consequência dessa interrupção são níveis anormalmente baixos de hormônios sexuais importantes, como testosterona e estrogênio (Van deursen 2003; McDermott 2005).

No entanto, a disfunção hipofisária por si só não é responsável por todas as perturbações hormonais observadas em todos os casos de sobrecarga de ferro (Walsh 1976). Isso pode ser parcialmente explicado por outro fenômeno observado entre alguns pacientes com sobrecarga de ferro – níveis elevados de globulina de ligação ao hormônio sexual (SHBG) ; embora o mecanismo para esta elevação não seja totalmente claro (Gautier 2011).

SHBG é uma proteína de transporte que transporta hormônios sexuais através da circulação. O problema, entretanto, é que quando os hormônios estão ligados ao SHBG, sua capacidade de se ligar e ativar seus receptores é muito prejudicada. Portanto, quando os níveis de SHBG são elevados devido ao acúmulo de ferro no fígado, a sinalização hormonal pode ser interrompida (Selby 1990).

Assim, o acúmulo de ferro no cérebro e no fígado entre aqueles com sobrecarga de ferro pode precipitar irregularidades hormonais consideráveis, que podem levar a uma enxurrada de complicações que vão desde diabetes a problemas cardiovasculares e perda de libido à osteoporose (Rochira 2006; Corona 2011; Dandona 2011 ; Dandona 2010).

Uma triste realidade é que muitos médicos convencionais podem não apreciar o papel da sobrecarga de ferro nas complicações relacionadas aos hormônios (Cundy 1989; McCarthy 2002). Portanto, é provável que muitos pacientes cujas doenças relacionadas aos hormônios possam ser atribuídas a níveis excessivos de ferro não sejam diagnosticados e tratados adequadamente.

O Life Extension sugere que indivíduos com desequilíbrios hormonais conhecidos ou suspeitos considerem exames de sangue para sobrecarga de ferro Da mesma forma, indivíduos com sobrecarga de ferro devem considerar exames de sangue para desequilíbrios hormonais . A identificação e o tratamento dessas condições comumente concorrentes podem melhorar a qualidade de vida de muitas pessoas.

6- Diagnóstico

Dado o potencial envolvimento do ferro nos tecidos elevados na progressão de várias doenças aparentemente não relacionadas, a vigilância do teor de ferro corporal total pode representar uma medida importante de prevenção da doença. Historicamente, o excesso de ferro foi diagnosticado somente após a ocorrência de dano suficiente para revelar sintomas característicos (hiperpigmentação, aumento do fígado e problemas nas articulações); no entanto, existem vários testes que podem monitorar o estado do ferro antes que ocorram os sinais e sintomas de sobrecarga franca de ferro. O teste de sangue anual para a carga de ferro pode permitir a detecção precoce de elevações subclínicas que podem ser tratadas por dieta, mudanças no estilo de vida e / ou terapias convencionais (Heli 2011; Fleming 2012; Muñoz 2011).

Diagnóstico

A ferritina sérica  e a saturação da transferrina  são exames de sangue que podem detectar a sobrecarga de ferro, mesmo antes do aparecimento dos sintomas (Heli 2011; Fleming 2012; Muñoz 2011).

Ferritina sérica. Este teste mede a ferritina da proteína de armazenamento de ferro no soro sanguíneo. Embora seja uma proteína de armazenamento intracelular, os níveis sanguíneos de ferritina aumentam proporcionalmente aos estoques corporais (1 ng / ml de ferritina sérica representa aproximadamente 8 mg de ferro armazenado) (Muñoz 2011). Infecção, inflamação ou doença hepática podem elevar os níveis de ferritina sérica, complicando as medições em indivíduos com essas condições; um teste de proteína C reativa de alta sensibilidade (PCR-us) pode ser usado para descartar inflamação (Heli 2011).

Saturação de transferrina. A saturação da transferrina (TSAT) mede a proporção do ferro sérico e a capacidade total de ligação do ferro da transferrina multiplicada por 100 (Muñoz 2011). TSAT elevado é visto em várias causas genéticas de sobrecarga de ferro (Fleming 2012).

Outros testes importantes incluem:

Ferro no soro. O ferro sérico mede o ferro total no soro sanguíneo (Muñoz 2011).

Capacidade total de ligação de ferro. A capacidade total de ligação do ferro (TIBC) mede a capacidade total de ligação da transferrina (a proteína de transporte do ferro) no soro (uma medição indireta da transferrina) (Muñoz 2011).

Teste HFE. Um teste HFE é um teste genético para a presença de uma das duas principais mutações (C282Y e H63D) do gene HFE. Essas mutações são as causas mais comuns de hemocromatose hereditária. Um indivíduo com hemocromatose Tipo I geralmente carrega duas cópias do gene C282Y, ou uma cópia de cada gene mutante (Santos 2012). A análise positiva do HFE confirma o diagnóstico clínico de hemocromatose em indivíduos assintomáticos com exames de sangue que mostram reservas aumentadas de ferro; também é preditiva de risco em indivíduos com história familiar de hemocromatose (Pietrangelo 2010).

Biópsia hepática. A biópsia hepática pode ser usada como uma medida direta de ferro não heme e para o diagnóstico de hemocromatose não HFE. As concentrações de ferro no fígado superiores a 15 mg / g de peso seco aumentam o risco de doença cardiovascular associada ao ferro e morte precoce. O limite para lesão hepática e fibrose é de cerca de 22 mg / g (Muñoz 2011).

O desenvolvimento da ressonância magnética ( ressonância magnética ) do fígado e do coração agora oferece um método não invasivo para avaliar os estoques de ferro nesses órgãos. R2-MRI (também conhecido como FerriScan ) agora é especificamente recomendado como um método para medir as concentrações de ferro no fígado em diretrizes de prática clínica. Também é usado para monitorar a eficácia da terapia de quelação de ferro (Taher 2008; Fischer 2009; Muñoz 2011).

7- Tratamento Convencional

Flebotomia O tratamento padrão para pacientes com sobrecarga de ferro é a hemorragia (flebotomia ou venesecção) na ausência de anemia e quelação nas anemias com carga de ferro (Fleming 2012; Pietrangelo 2010). Uma unidade (cerca de 450 ml) de sangue contém aproximadamente 200-250 mg de ferro, dependendo da concentração de hemoglobina; geralmente é recomendado remover uma unidade por semana (conforme tolerado). Em pacientes com estoques de ferro corporal total muito elevados, superiores a 30 g, a flebotomia terapêutica (ou seja, remoção de sangue) pode levar até 1-2 anos para reduzir adequadamente os estoques de ferro, até que os níveis de ferritina sérica e os valores de saturação de transferrina caiam dentro dos intervalos normais . Os níveis de ferritina são normalmente mantidos pela remoção de 2 a 4 unidades de sangue por ano (Pietrangelo 2010).

Uma desvantagem potencial da flebotomia é a diminuição dos níveis de hepcidina e o excesso de absorção de ferro (Fleming 2012). A remoção do sangue inicia a síntese compensatória de novos glóbulos vermelhos na medula óssea. Esses novos glóbulos vermelhos aumentaram as necessidades de ferro por meio do aumento da produção da proteína hemoglobina, que transporta oxigênio. Assim, os níveis de hepcidina podem ser reduzidos ainda mais para que o ferro adicional possa ser absorvido para atender ao aumento da demanda (van Dijk 2008).

Em um estudo entre pacientes com hemocromatose hereditária, a flebotomia foi associada a níveis diminuídos de hepcidina; embora os níveis de hepcidina dos indivíduos fossem baixos inicialmente (van Dijk 2008; Galesloot 2011). Visar um nível de ferritina sérica ligeiramente acima da faixa recomendada durante a flebotomia de manutenção pode ajudar alguns pacientes a evitar o aumento da absorção de ferro causado por baixos níveis de hepcidina (van Dijk 2008).

Quelação de ferro Para pacientes refratários ao tratamento de flebotomia ou para aqueles nos quais a remoção de sangue não é viável (por exemplo, pacientes com anemia por sobrecarga de ferro), a quelação de ferro é a terapia padrão.

Atualmente, existem três agentes quelantes de ferro aprovados pela FDA. O mesilato de desferoxamina (Desferal®) é um quelante de ferro injetável que está em uso desde a década de 1960. Pode ligar e remover o ferro dos estoques de ferritina ou depósitos anormais em tecidos, mas não de locais de uso metabólico ativo do ferro (como a transferrina ou a hemoglobina). A desferoxamina tem algumas desvantagens consideráveis; pode provocar hipersensibilidade e reações alérgicas sistêmicas, e sua meia-vida curta requer tratamento por meio de uma injeção lenta por um período de 4-12 horas (Heli 2011).

O desenvolvimento de quelantes de ferro orais permitiu uma dosagem mais conveniente e melhorou a adesão do paciente. Deferiprone (Ferriprox®) é um análogo sintético da mimosina (um composto quelante de ferro de ocorrência natural, originalmente derivado da planta Mimosa pudica) (Hider 2005; Heli 2011). Seu metabolismo rápido pelo fígado requer que seja tomado em altas doses para eficácia. Os efeitos colaterais da deferiprona incluem desconforto gastrointestinal e erupção cutânea. Deferasirox (Exjade®), um quelante oralmente biodisponível com meia-vida mais longa e dose efetiva menor que a deferiprona, foi aprovado nos Estados Unidos para o tratamento de sobrecarga de ferro secundária devido à eritropoiese ineficaz desde 2005. Apresenta parte do mesmo lado efeitos colaterais como deferiprona, com a possibilidade de efeitos colaterais mais graves (por exemplo, insuficiência hepática e disfunção renal). Também é muito caro. Devido ao seu pequeno tamanho molecular (em comparação com a desferoxamina), o deferasirox é capaz de se mover por todo o corpo, removendo o ferro dos locais ativos de várias enzimas contendo ferro essenciais (Hider 1995; Heli 2011).

8- Terapias Emergentes

A evolução do tratamento terapêutico da sobrecarga de ferro tem sido lenta. Quase cem anos se passaram entre a primeira descrição de hemocromatose em 1889 e o estabelecimento da flebotomia como tratamento; apenas recentemente os mecanismos metabólicos e genéticos mais precisos da sobrecarga de ferro foram elucidados (Pietrangelo 2010).

Desenvolvimento de agente quelante de ferro. Parece haver um interesse crescente no desenvolvimento de quelantes de ferro mais seguroscom atividade aprimorada de remoção de ferro (Zhou 2011). Derivados de desferoxamina de alto peso molecular, ligados a fibras naturais ou sintéticas, retêm a atividade de ligação de ferro da droga clássica, ao mesmo tempo que oferecem toxicidade reduzida e maior tempo de circulação, superando assim algumas das deficiências da desferoxamina sozinha (Zhou 2011). Um novo quelante oral (FBS0701) está atualmente em testes clínicos. Tem uma atividade semelhante ao desferasirox aprovado pela FDA, mas com um perfil de segurança significativamente melhor (especialmente para a função renal) (Neufeld 2012). A restauração da função reguladora do ferro por meio da administração de transferrina, hepcidina ou moléculas de hepcidina modificadas (minihepcidina) também está sendo explorada como uma terapia potencial (Preza 2011; Fleming 2012).

Eritrocitaferese. A eritrocitaferese, remoção seletiva de glóbulos vermelhos do sangue preservando o volume sanguíneo, foi investigada como uma alternativa à flebotomia convencional (Rombout-Sestrienkova 2012). A eritrocitaferese pode remover mais glóbulos vermelhos por procedimento (alcançando as reduções desejadas na ferritina sérica em menos procedimentos), sem diferenças significativas no custo, qualidade de vida ou frequência de eventos adversos (Rombout-Sestrienkova 2012). No entanto, pode demonstrar algumas das mesmas desvantagens da flebotomia (por exemplo, redução dos níveis de hepcidina).

Transplante de medula óssea e novas terapias com células-tronco . Compreender os mecanismos reguladores do ferro genético pode permitir aos médicos outra direção terapêutica para lidar com a sobrecarga de ferro. A restauração dos genes reguladores funcionais do ferro em pacientes com desregulação hereditária do ferro pode ser um tratamento viável. O transplante de medula óssea já provou ser uma abordagem eficaz para o tratamento de pacientes jovens com talassemia beta. Em uma pesquisa com 115 pacientes de procedimento de transplante entre 1983 e 2006, 89% (103) sobreviveram a um acompanhamento médio de 15 anos, com 96% (99) desses sobreviventes não precisando mais de transfusões de sangue (Di Bartolomeo 2008). Células-troncoda medula óssea também pode ser usado para reconstituir a regulação do ferro em outras partes do corpo. Quando camundongos hemocromatóticos tipo I (contendo 2 cópias mutantes do gene HFE) foram transplantados com medula óssea de camundongos doadores saudáveis, as células-tronco do doador foram detectadas no fígado (constituindo 11% do total de células do fígado) e no intestino após 6 meses. Em ambos os casos, as células-tronco foram transformadas (diferenciadas) em tipos de células apropriados para esses órgãos (hepatócitos do fígado e miofibroblastos intestinais), restauraram parcialmente a expressão de genes reguladores de ferro (incluindo HFE) e reduziram o conteúdo de ferro nesses tecidos em comparação com o controle animais (Morán-Jiménez 2008).

9- Considerações sobre dieta e estilo de vida

Estudos populacionais sugerem limitar a ingestão de ferro na dietapode diminuir a carga de ferro sérico. Em um estudo de homens e mulheres com alta incidência de mutações HFE (aproximadamente 40% do grupo de teste tinha pelo menos uma mutação em seu gene HFE), a frequência de consumo de carne vermelha e álcool foi associada a níveis mais elevados de ferritina sérica, e frutas não cítricas com níveis mais baixos de ferritina sérica em homens (Milward 2008). Da mesma forma, um estudo com mulheres observou associações modestas entre a ingestão de álcool, carne vermelha e ferro heme, bem como ferritina sérica (Cade 2005). Além da forma heme de ferro encontrada nas carnes, o ferro não heme pode ser encontrado em alimentos vegetais (por exemplo, verduras, legumes e pães e cereais fortificados) (USDA 2011). A contribuição do ferro não heme para a sobrecarga de ferro não é clara; nenhum dos estudos acima relatou aumentos significativos nos níveis de ferritina sérica associados ao consumo de ferro não heme (Cade 2005; Milward 2008). Os efeitos a longo prazo das dietas com baixo teor de ferro na progressão da doença são desconhecidos; e faltam estudos clínicos de restrição de ferro na dieta.

Alimentos ricos em ácido ascórbico (vitamina C) e ácido cítrico (por exemplo, frutas cítricas) podem aumentar a absorção de ferro não-heme (Crawford 1995). A vitamina C suplementar maior que 500 mg por dia deve ser evitada em pacientes com sobrecarga de ferro (Barton 1998) e, especialmente, na hora das refeições.

A doação anual de sangue também pode ajudar a manter os níveis de ferro. Os doadores de sangue tiveram uma redução média de 33% nos níveis de ferritina sérica em comparação com os não doadores em um estudo (Cade 2005).

Life Extension desaconselha tomar suplementos de ferro, a menos que seja necessário (ou seja, devido a uma deficiência). As necessidades de ferro devem ser determinadas com exames de sangue anuais. Como a ingestão excessiva de ferro pode estar associada ou aumentar o risco de várias doenças degenerativas, os multivitamínicos Life Extension são formulados sem ferro. Mulheres grávidas, devido ao aumento das necessidades de ferro, devem consultar seu médico para determinar se a suplementação de ferro é apropriada.

10- Nutrientes

Vários constituintes da dieta foram investigados por sua capacidade de tratar a sobrecarga de ferro. Eles atuam reduzindo ou inibindo a absorção de ferro do intestino, ou ligando o excesso de ferro no sangue e nos tecidos para ajudar a retirá-lo do corpo. Além disso, a contribuição significativa dos danos dos radicais livres para a progressão de doenças associadas à sobrecarga de ferro sugere um papel no aumento do consumo de antioxidantes.

Lactoferrin. A lactoferrina é uma proteína de ligação ao ferro análoga ao transportador de ferro transferrina; ele se liga e sequestra o ferro em áreas fora da corrente sanguínea, como as membranas mucosas, o trato gastrointestinal e os tecidos reprodutivos (Jiang 2011). Está presente em altas concentrações no leite e é secretado por células do sistema imunológico (neutrófilos) como um composto antibacteriano em locais de infecção ou inflamação (Paesano 2009; Brock 2012).

Os efeitos antimicrobianos da lactoferrina são atribuídos à sua capacidade de privar os microrganismos patogênicos do ferro necessário para o crescimento (Brock 2012). Experimentos também sugerem que a lactoferrina pode ter propriedades antioxidantes e antiinflamatórias e pode influenciar a expressão de genes inflamatórios (Scarino 2007; Paesano 2009; Mulder 2008). As evidências sugerem que a apolactoferrina com baixo teor de ferro pode ser protetora contra os danos dos radicais livres mediados pelo ferro; reduziu a formação de radicais hidroxila catalisada por ferro in vitro (Baldwin 1984).

Polifenóis. Polifenóis como ácido clorogênico (Kono 1998), quercetina, rutina, crisina (Guo 2007), punicalaginas (de romã) (Kulkarni 2007) e proantocianidinas (de cranberry) foram mostrados para ligar ferro in vitro (Lin 2011). Em um estudo de ligação in vitro de 26 flavonóides (um tipo de polifenol) isolados de uma variedade de fontes (incluindo catequinas do chá, hesperidina, naringenina e diosmina), vários foram quase tão eficazes quanto a deferoxamina na quelação do ferro ferroso quando fornecido a 10 : Proporção de 1 flavonóide / ferro. Quando fornecidos na proporção de 1: 1, quercetina, miricetina e baicaleína (um flavonóide da calota craniana) continuaram a quelar o ferro com a mesma eficiência que a desferoxamina (Mladěnka 2011). Como antioxidantes, os polifenóis também podem reduzir a geração de radicais livres catalisados ​​por ferro (Minakata 2011).

Em um modelo de camundongo com sobrecarga de ferro (mais de 2.000 mg de ferro / g de peso do fígado), tanto a quercetina quanto a baicalina (alimentadas com 1% de água, o que é aproximadamente equivalente a 15 gramas para um ser humano de 70 kg) reduziram a peroxidação lipídica induzida por ferro e oxidação de proteínas no fígado, diminuição dos estoques de ferro no fígado, bem como ferritina sérica, e aumento da excreção fecal de ferro (Zhang 2006). Estudos clínicos são necessários para confirmar o (s) efeito (s) do polifenol em humanos.

Pectina . A pectina é uma fibra indigerível que se liga fortemente ao ferro não heme, interferindo em sua absorção. Em um pequeno estudo com 13 pacientes com hemocromatose idiopática (conduzido antes da descoberta da genética da hemocromatose), a absorção de ferro diminuiu quase pela metade após uma dose de ataque de 9 gramas / m 2 de pectina (cerca de 15 gramas para o adulto médio). A fibra de celulose não teve efeito na ligação do ferro (Monnier 1980).

Milk Thistle. Cardo de leite e seu constituinte flavonóide (ou seja, silimarina) têm quelação de ferro e propriedades de extinção de radical hidroxila (Borsari 2001; Abenavoli 2010). Em pacientes com hemocromatose HFE, 140 mg de silibina (o principal componente da silimarina) tomados com uma refeição de teste contendo cerca de 14 mg de ferro não heme reduziu a absorção de ferro em mais de 40% (Hutchinson 2010). Quando combinado com fosfatidilcolina de soja, o tratamento com silibina por 12 semanas demonstrou uma redução modesta (13%) na ferritina sérica (indicativo de estoques reduzidos de ferro corporal total) em pacientes com hepatite C crônica (Bares 2008). Quando combinada com o quelante de ferro injetável desferoxamina, a silimarina resultou em reduções mais eficazes na ferritina sérica do que a desferoxamina sozinha em pacientes com β-talassemia (Gharagozloo 2009).

Curcumina.Os curcuminóides, derivados do açafrão-da-índia, são antioxidantes e quelantes de ferro. Em modelos experimentais, eles reduziram o dano oxidativo do DNA catalisado por ferro (García 2012), o dano hepático associado à peroxidação lipídica associada ao ferro (Reddy 1996) e o dano dos radicais livres devido ao ferro em placas amilóides características de Alzheimer doença (Atamna 2006). Em camundongos β-talassêmicos, a curcumina ligada ao ferro no sangue reduziu os depósitos cardíacos de ferro em camundongos alimentados com uma dieta rica em ferro (Thephinlap 2011) e reduziu a peroxidação lipídica associada ao ferro quando combinada com o quelante IV deferiprona (Thephinlap 2009). Os efeitos quelantes do ferro da curcumina no fígado dependem da ingestão total de ferro. Em baixas concentrações de ferro na dieta, a curcumina demonstrou uma redução significativa na saturação de transferrina e ferro no plasma em camundongos que receberam curcumina como 2% de sua dieta (Jiao 2009). Ratos com dietas ricas em ferro, no entanto, viram diminuições significativas na ferritina hepática (indicativo de uma diminuição na capacidade de armazenamento de ferro), mas nenhuma mudança no ferro plasmático total ou saturação de transferrina quando administrados com curcumina como 2% de sua dieta (Jiao 2006; Jiao 2009 )

Chá verde. As catequinas do chá verde são antioxidantes potentes que demonstram uma atividade quelante de ferro semelhante ao quelante injetável desferoxamina em estudos em tubos de ensaio (Mandel 2006). A adição de extrato de chá verde com alto teor de galato de epigalocatequina (EGCG) a amostras de sangue de pacientes com talassemia β rapidamente quelou o ferro não ligado à transferrina e reduziu modestamente os marcadores de peroxidação lipídica (Srichairatanakool 2006). A capacidade das catequinas do chá verde de cruzar a barreira hematoencefálicaos implica como possíveis agentes para a quelação de depósitos anormais de ferro característicos de vários distúrbios neurodegenerativos (Mandel 2006). Os estudos que examinam o (s) efeito (s) do consumo de chá verde sobre o nível de ferro em humanos são conflitantes. Vários estudos não mostraram associação entre o consumo de chá e a absorção de ferro, ferritina sérica ou níveis de hemoglobina em indivíduos com ingestão adequada de ferro (Mennen 2007; Temme 2002; Cheng 2009). No entanto, dois estudos mostraram reduções na ferritina sérica e na absorção de ferro com altos níveis de consumo de chá verde (Imai 1995) e extrato de chá verde (Samman 2001), respectivamente.

Ácido alfa-lipóico. O ácido alfalipóico é um importante antioxidante e cofator enzimático. Em cultura de células, o ácido alfa-lipóico (em sua forma reduzida, ácido di-hidrolipóico) protege os neurônios contra o dano oxidativo catalisado pelo ferro ou beta-amilóide de Alzheimer (Lovell 2003). Em um ensaio pré-clínico, o ácido R-alfa-lipóico (R-LA) foi fornecido a ratos mais velhos com acúmulo de ferro relacionado à idade no córtex cerebral. Após 2 semanas de suplementação com R-LA, os níveis de ferro caíram para aqueles indicativos de ratos mais jovens (Suh 2005).

Carnitina. A carnitina é um lançador interno que ajuda a mover os ácidos graxos para as mitocôndrias para conversão em energia. Os ésteres de carnitina (acetil-L-carnitina e propionil-L-carnitina) são derivados, que podem ter atividades antioxidantes adicionais que conferem vantagens sobre a carnitina sozinha (Mingorance 2011). Quando combinada com o ácido alfalipóico, a acetil-L-carnitina atenuou a produção de radicais livres em culturas de fibroblastos humanos sobrecarregados de ferro (Lal 2008). Em estudos de tubo de ensaio, a propionil-L-carnitina inibe os radicais superóxido e reduz a peroxidação lipídica catalisada pelo peróxido de hidrogênio (Vanella 2000). Também é proposto que a propionil-L-carnitina pode reduzir a produção de radicais hidroxila gerados pelo ferro, por causa de sua atividade quelante de ferro (Reznick 1992).

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