Declínio Cognitivo relacionado a Idade

Declínio Cognitivo relacionado a Idade

Visão geral

Resumo e fatos rápidos

  • O comprometimento cognitivo leve é ​​a condição caracterizada por mudanças cognitivas que são mais do que o esperado para a idade, mas não são debilitantes. Estima-se que 10 a 20 por cento dos adultos com 65 anos ou mais tenham comprometimento cognitivo leve.
  • Este protocolo irá revisar muitos fatores subjacentes que contribuem para o declínio cognitivo e descrever várias estratégias médicas inovadoras, estilo de vida e hábitos alimentares e intervenções integrativas que podem apoiar a função cognitiva saudável e a saúde do cérebro ao longo da vida.
  • Demonstrou-se que mudanças proativas no estilo de vida, treinamento cognitivo e intervenções nutricionais, como fosfatidilserina e gliceril fosforilcolina, diminuem a taxa de decadência intelectual e, potencialmente, revertem o declínio cognitivo relacionado à idade.

O que é declínio cognitivo relacionado à idade?

O envelhecimento está associado a um declínio gradual da função cognitiva. Como tal, é comum que indivíduos idosos descubram que as tarefas mentais demoram mais para serem concluídas e que sua memória e atenção podem estar diminuídas. O declínio cognitivo relacionado à idade é um processo complexo com vários fatores contribuintes, incluindo senescência celular, distúrbios do ritmo circadiano e neuroinflamação, entre outros.

Se o declínio cognitivo relacionado à idade progride para um ponto em que as mudanças cognitivas são mais do que o esperado para a idade da pessoa, mas não debilitantes, a condição é chamada de comprometimento cognitivo leve. A demência se refere ao declínio cognitivo que é grave o suficiente para se tornar debilitante, interferindo na capacidade da pessoa de funcionar independentemente.

Felizmente, mudanças proativas no estilo de vida, treinamento cognitivo e intervenções nutricionais, como bacopa e huperzine A , mostraram diminuir a taxa de decadência intelectual e, potencialmente, reverter o declínio cognitivo relacionado à idade.

Quais são os fatores de risco para declínio cognitivo relacionado à idade?
  • Era
  • Gênero feminino
  • Estilo de vida sedentário
  • Baixo nível de educação
  • Fumar
  • Obesidade
  • Resistência à insulina / diabetes tipo 2
  • Pressão alta
  • Colesterol alto
  • Depressão
  • Distúrbios do sono
  • Apnéia do sono
  • Doenças como doença renal crônica e doença cardiovascular
Quais são os sintomas de declínio cognitivo?

Aqueles que experimentam declínio cognitivo terão dificuldade com vários aspectos da cognição, incluindo:

  • Planejando e organizando
  • Seguindo mudanças na conversa
  • Encontrar palavras
  • Concentrando
  • Itens perdidos
  • Perda de empatia ou julgamento
  • Comportamento inapropriado
O que são novas terapias para o declínio cognitivo?

Atualmente, não há medicamentos específicos para o declínio cognitivo relacionado à idade. Os medicamentos antidemência não parecem impedir a progressão de comprometimento cognitivo leve para demência. No entanto, descobriu-se que certos medicamentos têm efeitos protetores ou intensificadores do cérebro:

  • Piracetam e levetiracetam (medicamentos anticonvulsivantes)
  • Selegilina (medicamento usado para Parkinson, Alzheimer e transtorno depressivo maior)
  • Zileuton (medicamento para asma)
Quais mudanças na dieta e no estilo de vida podem ser benéficas para preservar a saúde do cérebro?
  • Mudar de uma dieta de estilo ocidental (rica em açúcares simples e gorduras saturadas) para uma dieta de estilo mediterrâneo (rica em gorduras omega-3 mono e poliinsaturadas, fibras e polifenóis)
  • A restrição calórica pode melhorar o aprendizado e a memória
  • A estimulação e o treinamento cognitivos, incluindo jogar xadrez e falar mais de um idioma, podem aumentar a reserva cognitiva e transmitir proteção contra a perda da função cerebral
  • Controle o estresse e tenha um sono de qualidade suficiente
  • Envolva-se em atividades sociais – fortes redes sociais protegem a saúde cognitiva
  • O exercício é conhecido por aumentar os níveis de fator neurotrófico derivado do cérebro, o que pode levar ao aumento da função cognitiva
  • O consumo moderado de cafeína e café (1‒2 xícaras / dia) pode transmitir proteção contra declínio cognitivo
Quais intervenções naturais podem ser benéficas para o declínio cognitivo relacionado à idade?
  • Ginkgo . Numerosos ensaios clínicos e meta-análises demonstraram a capacidade do Ginkgo biloba de retardar o declínio cognitivo. Um documento de consenso de especialistas de 2019 concluiu que o ginkgo é seguro e eficaz e pode ser recomendado sozinho ou em combinação com terapias convencionais para tratar comprometimento cognitivo leve e demência.
  • Bacopa . Bacopa monnieri , uma planta usada na medicina ayurvédica por séculos, demonstrou em muitos ensaios clínicos melhorar vários aspectos da cognição.
  • Huperzine A . Huperzine A, um composto da erva medicinal Huperzia serrata , demonstrou inibir a acetilcolinesterase, uma enzima que decompõe o neurotransmissor acetilcolina. Pacientes com demência e doença de Alzheimer melhoraram suas pontuações em testes cognitivos padrão após a suplementação com huperzine A.
  • Acetil-L-carnitina . Níveis decrescentes de acetil-L-carnitina foram associados a um declínio na função cognitiva. Uma meta-análise de dados de mais de 21 estudos mostrou que a suplementação com acetil-L-carnitina melhorou os déficits cognitivos em pacientes com comprometimento cognitivo leve e doença de Alzheimer.
  • Magnésio-L-treonato . Magnésio-L-treonato é uma forma de magnésio que efetivamente aumenta os níveis de magnésio no cérebro. Pesquisas pré-clínicas indicam que ele pode proteger a função cerebral e preservar as conexões neurais.
  • Fosfatidilserina . A fosfatidilserina é um fosfolipídeo que é uma parte importante da mielina e das membranas celulares. Os ensaios clínicos indicam que a suplementação com fosfatidilserina pode melhorar a função cognitiva em indivíduos idosos com deficiência cognitiva.
  • Alfa-gliceril fosforil colina (α-GPC). α-GPC atua como um precursor do neurotransmissor acetilcolina. Os precursores da acetilcolina, sozinhos ou em combinação com inibidores da acetilcolinesterase, são promissores no tratamento da demência.
  • Outras intervenções naturais que podem beneficiar a saúde do cérebro e a função cognitiva geral incluem polifenóis , melatonina , vitaminas B , colostrinina , lítio e muito mais.
2- Introdução

A função cognitiva parece atingir o pico por volta dos 20 anos e diminuir continuamente ao longo dos anos restantes de vida. 1,2 Com a expectativa de vida aumentando dramaticamente no último século, o declínio cognitivo e a demência se tornaram os principais contribuintes para a deficiência e mortalidade. 3,4

O envelhecimento está associado a mudanças graduais no cérebro que desaceleram e reduzem sua função. Como resultado dessas mudanças, é comum que pessoas idosas, mesmo sem doenças neurológicas, tenham mais tempo para realizar tarefas mentais e tenham memória, atenção e habilidades diminuídas para aprender, raciocinar e resolver problemas. 2 Embora algum declínio cognitivo ocorra durante o envelhecimento normal, sua taxa de progressão é afetada pelo estilo de vida, fatores ambientais e genéticos, 5 alguns dos quais podem ser modificáveis. 1,6

O envelhecimento é um processo complexo e as condições relacionadas à idade, como o declínio cognitivo, são multifatoriais. Alguns fatores que provavelmente contribuem para o declínio cognitivo relacionado à idade são:

  • senescência de células-tronco,
  • estresse oxidativo cerebral e disfunção mitocondrial,
  • neuroinflamação (inflamação no cérebro),
  • ritmo circadiano e distúrbios metabólicos,
  • disfunção vascular,
  • acúmulo anormal de proteína,
  • metabolismo desordenado da homocisteína,
  • mudando os níveis de hormônio, e
  • fatores epigenéticos – mudanças na maneira como os genes são expressos.

Esses mesmos mecanismos também parecem contribuir para a demência e doenças neurodegenerativas como a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson. 1

Atualmente, muito se sabe sobre os fatores de estilo de vida que atuam juntos para promover o envelhecimento saudável do cérebro, como comer uma dieta rica em nutrientes (por exemplo, dieta estilo mediterrâneo), ser fisicamente ativo, reduzir o estresse, dormir o suficiente e praticar regularmente e atividades socialmente estimulantes. 1,4,6 Além disso, uma série de intervenções integrativas foram identificadas como tendo efeitos protetores sobre a função cerebral. 7,8

Este protocolo irá revisar muitos fatores subjacentes que contribuem para o declínio cognitivo e descrever várias novas estratégias médicas, estilo de vida e hábitos alimentares e intervenções integrativas que podem apoiar a função cognitiva saudável e a saúde do cérebro ao longo da vida.

3-Fundo

O cérebro contém aproximadamente 100 bilhões de neurônios interconectados, que coletivamente assimilam informações recebidas dos nervos de todo o corpo e estímulos externos. Além dos neurônios, o cérebro é o lar de células especializadas conhecidas como células gliais, principalmente astrócitos e microglia, que desempenham vários papéis de suporte essenciais. 9,10 As células gliais também participam de processos vitais de sinalização dentro do cérebro. 11

O Envelhecimento do Cérebro

Com a idade, o número de neurônios cerebrais diminui e as células e tecidos que os sustentam deterioram-se lentamente após os 20 anos e mais rapidamente após os 60. Aos 90 anos, constatou-se que a massa cerebral diminuiu 11% em comparação com indivíduos na faixa dos 50 anos . 5 A maior parte da perda neuronal ocorre no córtex cerebral, onde ocorre a maior parte do processamento de informações, e no hipocampo, uma estrutura cerebral envolvida na memória e no aprendizado. 2,12,13

O envelhecimento também está associado a mudanças cerebrais funcionais. Por exemplo, o fluxo sanguíneo cerebral diminui e a produção de neurotransmissores é reduzida. Além disso, a integridade da barreira hematoencefálica, que controla o movimento de células e moléculas para dentro e para fora dos vasos sanguíneos do cérebro, enfraquece 2,14 e as bainhas de mielina ricas em fosfolipídios que protegem os neurônios e facilitam a transmissão do sinal se deterioram. 13,15

Essas alterações cerebrais relacionadas à idade se manifestam na diminuição das habilidades mentais tipicamente associadas à idade avançada, ou seja, redução da memória episódica e de curto prazo, dificuldade de lembrar palavras, tempos de reação mais lentos e, possivelmente, humor deprimido. 2

Do declínio cognitivo relacionado à idade ao comprometimento cognitivo leve e demência

Declínio cognitivo relacionado à idade é o termo usado para descrever a diminuição natural da capacidade de aprender, lembrar e processar informações. O comprometimento cognitivo leve é a condição caracterizada por mudanças cognitivas que são mais do que o esperado para a idade, mas não são debilitantes. Estima-se que 10–20% dos adultos com 65 anos ou mais têm comprometimento cognitivo leve. 16,17

Quando o declínio cognitivo se torna grave o suficiente para interferir na função social e ocupacional e na capacidade de viver de forma independente, a condição é chamada de demência . 17,18 A demência afeta aproximadamente 5–10% dos adultos norte-americanos com 65 anos ou mais. 17,19 A doença de Alzheimer é a causa número um de demência em idosos, seguida pela disfunção cerebrovascular. 14 É importante ressaltar que a maioria das pessoas com perdas relacionadas à idade na função cognitiva nunca desenvolve essas condições mais avançadas. 18,20

Distinguir entre mudança cognitiva normal relacionada à idade e comprometimento cognitivo leve é ​​desafiador, mas uma avaliação abrangente que inclui uma história de mudanças cognitivas, exame físico, exame neurológico e teste de função cognitiva é a base para um diagnóstico preciso. 18

Tabela 1: Domínios de declínio cognitivo e sinais funcionais de comprometimento 17

Domínio cognitivo

Sinais de Deficiência

Função executiva Dificuldades com:

– Planejamento

– Organizando

– Multitarefa

– Seguindo direções

– Acompanhar as mudanças nas conversas

Atenção – Tarefas normais demoram mais ou precisam ser simplificadas

– Dificuldade de foco em condições com múltiplos estímulos

– Distração

– Dificuldade em manter as informações em mente para tarefas como cálculos mentais ou discar um número de telefone

Habilidades visuoespaciais – Perder-se em lugares familiares

– Dificuldade em usar ferramentas ou aparelhos familiares

– Aumento da necessidade de anotações e mapas

Língua – Dificuldade em encontrar palavras

– Usar palavras ou frases erradas

– Dificuldade com a compreensão da linguagem escrita e verbal

– Erros gramaticais mais frequentes

Memória e aprendizagem – Dificuldade em lembrar eventos recentes

– Repetindo-se

– Perder itens

– Perder o controle das ações que já foram realizadas

– Necessidade crescente de listas e lembretes

Cognição social – Desinibição ou apatia

– Perda de empatia

– Comportamento inapropriado

– Perda de julgamento

Fatores de risco associados ao declínio cognitivo

A idade avançada é o fator de risco número um para declínio cognitivo relacionado à idade, bem como comprometimento cognitivo leve e demência. As mulheres têm maior risco de demência do que os homens. Além disso, uma série de fatores de risco potencialmente modificáveis ​​para demência na idade avançada foram identificados, muitos dos quais têm seu maior impacto na função cognitiva na idade avançada quando ocorrem na meia-idade. 21-23 Esses fatores de risco incluem:

  •  Estilo de vida sedentário 21,22
  •  Baixo nível de escolaridade 21,22
  •  Fumar 21,22
  •  Obesidade 21,22
  • Resistência à insulina e diabetes tipo 2 21,22
  •  Hipertensão 21,22
  • Níveis elevados de colesterol 21,22
  • Doença renal crônica 21
  • Fibrilação atrial (um tipo de arritmia) 21
  • Doença cardiovascular 24
  •  Depressão 21
  • Distúrbios do sono 25
  • Apnéia do sono 26
  • Níveis elevados de homocisteína 27
  • Toxicidade de metais pesados 28

Os medicamentos anticolinérgicos bloqueiam os efeitos da acetilcolina e são usados ​​para tratar uma ampla variedade de doenças, incluindo asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), doença de Parkinson, depressão e alergias, entre outras condições. 510 Em um estudo recente com 688 adultos idosos cognitivamente saudáveis, o efeito da medicação anticolinérgica na função cognitiva foi avaliado ao longo de um período de 10 anos. Indivíduos que usaram medicamentos anticolinérgicos pelo menos uma vez por semana por mais de seis meses no início do estudo tiveram um risco significativo, 1,5 vezes maior de progressão para comprometimento cognitivo leve. O aumento do risco associado ao uso de medicamentos anticolinérgicos foi particularmente pronunciado entre os indivíduos com APOE Genótipo ε4, que teve um aumento de risco de 2,7 vezes em comparação com aqueles que não usam medicamentos anticolinérgicos e sem o  genótipo APOE ε4. Além disso, o uso de anticolinérgicos em indivíduos com biomarcadores da doença de Alzheimer no líquido cefalorraquidiano foi associado a um aumento de quase 5 vezes no risco de desenvolvimento de comprometimento cognitivo leve. O uso de anticolinérgicos também foi associado a um declínio mais rápido na memória e na linguagem, particularmente entre aqueles com o  genótipo APOE ε4 ou com marcadores do líquido cefalorraquidiano para a doença de Alzheimer. 511

Medicamentos para dormir e disfunção cognitiva

Embora os distúrbios do sono sejam um contribuinte comum para problemas cognitivos agudos e crônicos, alguns medicamentos usados ​​para tratar distúrbios do sono foram associados em alguns estudos ao aumento do risco de demência. Isso inclui medicamentos para dormir com receita, como benzodiazepínicos, bem como alguns soníferos de venda livre. 29-31

Os benzodiazepínicos são uma classe de medicamentos sedativos que alteram a neurotransmissão e são indicados para o tratamento de curto prazo da ansiedade e insônia; no entanto, o uso crônico de benzodiazepínicos é comum. 30 Os benzodiazepínicos de longa ação, como o clonazepam (Klonopin) e o diazepam (Valium), têm maior probabilidade de contribuir para o risco de demência do que aqueles de ação mais curta, como o triazolam (Halcion) e o midazolam (Versed). 30 Uma nova classe de sedativos conhecida como Z-drogas foi aprovada para o tratamento de longo prazo da insônia, mas algumas evidências sugerem que seu uso também pode contribuir para o risco de demência. Exemplos de Z-drogas são zolpidem (Ambien), zopiclone (Imovane) e eszopiclone (Lunesta). 29

4- Mecanismos envolvidos no declínio cognitivo relacionado à idade

O declínio cognitivo relacionado à idade é um processo complexo com vários mecanismos sobrepostos que não são totalmente compreendidos. Abaixo está uma discussão dos entendimentos atuais sobre alguns dos processos que contribuem para o declínio cognitivo na velhice.

Senescência de células-tronco

Estudos inovadores na década de 1990 revelaram que regiões especializadas do cérebro humano abrigam células-tronco, conhecidas como células-tronco neurais, que podem continuar a reparar e regenerar o tecido cerebral ao longo da vida. 8,32 Fatores de crescimento, como o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e outros fatores de sinalização no ambiente cerebral, parecem estimular a proliferação de células-tronco neurais e a formação de neurônios e conexões neuronais. 33,34 A capacidade do cérebro de formar novos neurônios e conexões e reorganizar as redes neurais em resposta a sinais do meio ambiente é conhecida como plasticidade cerebral ou neuroplasticidade. 32

Com a idade, as células-tronco neurais tornam-se menos responsivas à estimulação e a sinalização das células-tronco pode se tornar desregulada. 35 Essa condição, conhecida como senescência de células-tronco, é considerada um dos principais fatores que contribuem para a diminuição da plasticidade que caracteriza o envelhecimento do cérebro. 36-38

Perturbação do ritmo circadiano

O ritmo circadiano é um ciclo natural que afeta o cérebro e o resto do corpo de muitas maneiras importantes. Os relógios circadianos sincronizam os ritmos metabólicos, fisiológicos e comportamentais com os ciclos ambientais, como ciclos claro-escuro e padrões diários de alimentação. 39,40 Entre as muitas funções corporais reguladas pela sinalização circadiana estão a aquisição de aprendizagem e consolidação e evocação de memórias. 40,41 A dessincronização do relógio circadiano, como por meio de turnos de trabalho, estresse crônico e distúrbios do sono, pode contribuir para o declínio cognitivo. 40 Acredita-se que a interrupção do ritmo circadiano interfira na neurogênese e reduza a neuroplasticidade. 42

Disfunção Cerebrovascular

O termo “cerebrovascular” refere-se aos vasos sanguíneos que abastecem o cérebro. A disfunção cerebrovascular, causada pelo envelhecimento e aterosclerose dos vasos sanguíneos do cérebro, resulta na diminuição do fluxo sanguíneo cerebral. Com a idade, os vasos sanguíneos cerebrais tornam-se mais rígidos e menos responsivos às mudanças na pressão arterial e nas demandas de oxigênio e nutrientes. Além disso, os leitos capilares do cérebro tornam-se mais suscetíveis a lesões e inflamações, aumentando o risco de desenvolver pequenos coágulos sanguíneos e microssangre que podem destruir neurônios e impactar negativamente a função cognitiva. 43-46

Os vasos sanguíneos que irrigam o cérebro têm uma característica estrutural única chamada barreira hematoencefálica, composta de junções especializadas entre células endoteliais – as células que formam o revestimento interno dos vasos sanguíneos. Em indivíduos saudáveis, essas junções exercem um controle rígido sobre o movimento de compostos entre o sangue e o cérebro. Observou-se que a barreira hematoencefálica perde integridade com a idade, tornando-se cada vez mais permeável a potenciais toxinas e fatores pró-inflamatórios. 14

Neuroinflamação

O envelhecimento está associado à elevada sinalização inflamatória envolvendo microglia ativada, astrócitos, células endoteliais dos vasos sanguíneos e outros tipos de células, causando neuroinflamação. Isso leva ao aumento da produção de radicais livres e outras neurotoxinas que danificam os neurônios e desencadeiam a degeneração neuronal. 11,47 A neuroinflamação também degrada a barreira hematoencefálica, expondo os neurônios a mais toxinas potenciais. 9 Condições associadas à inflamação sistêmica, como falta de atividade física, dieta pobre, obesidade e diabetes tipo 2, foram todas associadas ao declínio cognitivo relacionado à idade e demência. 21,48Um microbioma intestinal insalubre é outra possível fonte de sinalização inflamatória que pode contribuir para a deterioração da barreira hematoencefálica e neuroinflamação. 49

Disfunção mitocondrial e estresse oxidativo

O cérebro usa cerca de 20% do oxigênio do corpo em repouso e cerca de 85% desse oxigênio é consumido pelas mitocôndrias das células cerebrais. O cérebro é particularmente sensível à disfunção mitocondrial e a produção de radicais livres no cérebro é excepcionalmente alta. 47,50 A produção de radicais livres em um cérebro saudável é equilibrada por poderosas defesas antioxidantes; entretanto, em um cérebro em envelhecimento, as enzimas antioxidantes como a glutationa redutase e a superóxido dismutase (SOD) são menos ativas, levando a um desequilíbrio que favorece a produção de radicais livres e cria um ambiente de alto estresse oxidativo. 47,50

O estresse oxidativo danifica o DNA celular e mitocondrial, as membranas e as proteínas, contribuindo para a diminuição da atividade das células cerebrais e aumento da disfunção mitocondrial. A disfunção mitocondrial resulta em menor produção de ATP e mais geração de radicais livres, 50 e contribui para a depleção de células-tronco neurais. 51 A redução da energia para a atividade metabólica dentro das células cerebrais leva a sua capacidade diminuída de se envolver em atividades neuronais normais, incluindo manutenção das membranas celulares e produção de mielina, 13 bem como atividades relacionadas ao aprendizado, memória e cognição. 47 Além disso, o estresse oxidativo aumenta a sinalização inflamatória, exacerbando o dano e a perda neuronal.48

Perturbação Metabólica

Os distúrbios metabólicos, como resistência à insulina e obesidade, estão implicados como contribuintes para o comprometimento cognitivo e a demência. Acredita-se que a inflamação sistêmica causada pela resistência à insulina e obesidade pode levar à neuroinflamação, resistência à insulina do cérebro, disfunção mitocondrial do cérebro e estresse oxidativo do cérebro. Essas condições eventualmente levam a danos neuronais e declínio cognitivo. 52,53

Níveis de lipídios no sangue desordenados e níveis elevados de glicose no sangue foram consistentemente correlacionados com disfunção cognitiva, 52-54 e o diabetes tipo 2 foi correlacionado com risco aumentado de comprometimento cognitivo leve, bem como sua progressão para demência. 55 Além disso, a doença de Alzheimer aumenta o risco de desenvolver diabetes tipo 2, sugerindo uma relação bidirecional. 56 Embora o mecanismo subjacente à conexão não esteja totalmente estabelecido, a relação entre a resistência à insulina e a demência de Alzheimer em particular é tão atraente que às vezes é chamada de “diabetes tipo 3”. 57

Concussão e declínio cognitivo

A concussão, também conhecida como lesão cerebral traumática leve, é agora amplamente reconhecida como um potencial contribuinte para a disfunção cognitiva de longo prazo. Até recentemente, acreditava-se que os efeitos da concussão se resolviam espontaneamente em questão de meses na maioria das pessoas. Agora sabemos que até metade de todos os indivíduos com uma única concussão apresentam comprometimento cognitivo crônico. 58 Traumas cranianos repetidos, comuns em atletas, podem aumentar ainda mais os riscos a longo prazo. 59,60

Vários mecanismos parecem estar em ação nas sequelas cognitivas da concussão. Modelos de laboratório de traumatismo cranioencefálico sugerem lesão cerebral traumática leve, particularmente quando repetida, pode desencadear uma cascata de processos sobrepostos no cérebro, como 60,61 :

  •  metabolismo de glicose alterado e produção de energia por mitocôndrias neuronais
  •  aumento do estresse oxidativo e dano oxidativo às estruturas críticas do cérebro de lipídios
  •  diminuição do fluxo sanguíneo cerebral
  •  atividade elevada das células microgliais, exacerbando a neuroinflamação
  •  função de barreira hematoencefálica interrompida
  •  neurotransmissão alterada
  •  diminuição da remoção de proteínas amilóide e tau

Além disso, a concussão pode desencadear a morte neuronal e iniciar processos degenerativos de longo prazo. 61 Estudos usando técnicas de imagem revelaram mudanças estruturais no tecido cerebral após traumatismo cranioencefálico que estão associadas a diminuições na atenção, memória e função executiva. 62 Os efeitos da concussão parecem interagir com processos relacionados à idade para acelerar a perda de reserva cognitiva e aumentar o risco de comprometimento cognitivo e demência anos depois. 63

Os médicos e pesquisadores ainda estão explorando estratégias para minimizar os problemas de curto e longo prazo associados à concussão. Nesse ínterim, proteger a cabeça durante atividades de alto risco é fundamental. Se você tiver um ferimento na cabeça, seguir as recomendações para proteger o cérebro em envelhecimento pode ser benéfico, independentemente da sua idade.

Acumulação anormal de proteína

As proteínas beta [β] -amilóide e tau ocorrem normalmente no cérebro, mas quando altos níveis dessas proteínas se acumulam, elas podem desencadear mudanças estruturais que interrompem a função neuronal e a transmissão de sinais. 2,64 No cérebro em envelhecimento, as proteínas β-amilóides se acumulam nos espaços entre os neurônios devido ao aumento da produção, redução da depuração ou ambos. 1,14 Em altas concentrações, as proteínas β-amilóides coalescem e formam placas em torno dos neurônios. 64 As proteínas tau são danificadas por um processo químico denominado fosforilação. Agregados de tau fosforilada dentro dos neurônios desencadeiam a formação de um emaranhado neurofibrilar. 64Essas placas e emaranhados interferem na comunicação neurônio a neurônio normal e são as marcas da doença de Alzheimer, mas estudos recentes revelam que a β-amilóide e a tau fosforilada podem começar a se acumular décadas antes do início da demência clínica. 65-68

Altos níveis de β-amilóide e tau no cérebro, bem como níveis mais altos de tau no sangue, foram cada um independentemente correlacionado com declínio cognitivo em idosos e progressão da doença em pessoas com comprometimento cognitivo leve. 65,69,70 Embora a natureza da relação entre o acúmulo anormal de proteínas e o declínio cognitivo não seja totalmente compreendida, as proteínas tau fosforiladas em particular parecem interferir na função sinapse e induzir um processo neuroinflamatório levando à disfunção neuronal, mesmo antes do desenvolvimento de emaranhados. 65,71

Epigenética

“Epigenética” é um termo usado para descrever fenômenos biológicos que afetam como as células usam as informações armazenadas no código genético. Os processos epigenéticos enfatizam ou diminuem a ênfase das informações contidas nas seções do genoma. As seções enfatizadas por processos epigenéticos são consideradas “expressas” e as seções sem ênfase são “silenciadas”. Os processos epigenéticos não mudam o código genético, mas sim como as células “lêem” o código. Fatores como hábitos de vida, nutrição e meio ambiente (por exemplo, exposição à poluição do ar) podem influenciar a expressão e o silenciamento do gene epigenético.

Há evidências crescentes de que a epigenética desempenha um papel crucial na aprendizagem, memória e cognição em adultos mais velhos e influencia o desenvolvimento de comprometimento cognitivo e demência. 72 Por exemplo, alterações epigenéticas que afetam o relógio circadiano do cérebro foram observadas para impactar a função em regiões cerebrais chave associadas ao declínio cognitivo. 73 Fatores que podem desencadear mudanças epigenéticas associadas ao declínio cognitivo e demência incluem padrões respiratórios desordenados (como síndrome de hiperventilação), dieta pobre, consumo excessivo de álcool e privação de sono. 74

Metabolismo de homocisteína interrompido

A homocisteína é um derivado de aminoácido que tem efeitos prejudiciais sobre os vasos sanguíneos, contribuindo para a inflamação vascular, espessamento das paredes dos vasos e disfunção endotelial. É um fator que contribui para a aterosclerose e aumenta o risco de acidente vascular cerebral. 75 Os efeitos da homocisteína na função cerebral podem estar relacionados ao seu impacto nos vasos sanguíneos cerebrais, 75 mas algumas evidências também sugerem que a homocisteína aumenta o estresse oxidativo e a neuroinflamação, e pode ter efeitos neurotóxicos diretos. 76

Uma declaração de consenso de um painel de especialistas publicada no Journal of Alzheimer’s Disease em 2018 afirmou que níveis moderadamente elevados de homocisteína no sangue (> 11 micromoles por litro) são uma causa que contribui para o declínio cognitivo relacionado à idade. 27 Altos níveis de homocisteína têm sido associados à atrofia cerebral, 77 e têm sido consistentemente associados ao aumento do risco de comprometimento cognitivo, demência e doença de Alzheimer. 27A homocisteína é convertida em cisteína por meio de uma via que requer piridoxina (B6), ou em metionina por meio de um processo químico denominado metilação, que depende das vitaminas B, folato (B9) e cobalamina (B12). As deficiências de folato e B12 são comuns em idosos e são a principal causa de hiper-homocisteinemia. 76 O tratamento com essas vitaminas B demonstrou reduzir os níveis de homocisteína, diminuir a atrofia cerebral, inibir o declínio cognitivo e melhorar a memória. 27,77

Fibrinogênio e declínio cognitivo

Em um artigo publicado em 2019, cientistas do Gladstone Institutes em San Francisco demonstraram que a proteína de coagulação do sangue fibrinogênio, que pode entrar no cérebro depois que o dano vascular enfraquece a barreira hematoencefálica, pode contribuir para o declínio cognitivo. 78Depois que o fibrinogênio entra no cérebro, descobriram os pesquisadores, ele forma depósitos que ativam certos tipos de células microgliais (as células imunológicas do sistema nervoso central). A ativação microglial gera espécies reativas de oxigênio e danifica as espinhas dendríticas, destruindo as conexões sinápticas entre os neurônios e causando declínio cognitivo. Os cientistas demonstraram que mesmo quantidades muito pequenas de fibrinogênio em cérebros saudáveis ​​causaram uma perda de sinapses, como visto na doença de Alzheimer – e mesmo na ausência de placas amilóides. O bloqueio do fibrinogênio da ligação à microglia reduziu os déficits sinápticos e o declínio cognitivo em um modelo de camundongo com doença de Alzheimer. O componente vascular da patologia de Alzheimer pode ser a razão pela qual os ensaios clínicos que visam apenas reduzir a placa amilóide não tiveram sucesso.

Vários estudos anteriores estabeleceram a conexão entre os níveis de fibrinogênio e o declínio cognitivo. Em um estudo com mais de 2.300 indivíduos de meia-idade a idosos, níveis mais elevados de fibrinogênio no plasma no início do estudo foram preditivos de declínio cognitivo após cinco anos. 79 Outro estudo do mesmo grupo de pesquisa vinculou um genótipo específico associado ao declínio cognitivo a níveis mais elevados de fibrinogênio. 80 Níveis mais altos de fibrinogênio após acidente vascular cerebral isquêmico também foram associados a resultados cognitivos piores. 81

Desequilíbrio hormonal

O cérebro é parte integrante da rede hormonal do corpo, regulando a produção de hormônios e respondendo aos sinais hormonais. O eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA) e o eixo hipotálamo-pituitária-gonadal (HPG) demonstram a relação integrada entre o cérebro e as glândulas produtoras de hormônios. Hormônios como cortisol, deidroepiandrosterona (DHEA), estrogênio e testosterona afetam a estrutura e função do cérebro. A diminuição relacionada à idade nos níveis desses hormônios e o amortecimento da capacidade de resposta do cérebro à sinalização hormonal podem afetar a suscetibilidade ao declínio cognitivo e à demência. 82

Estrogênio. O estrogênio modula a função cerebral aumentando o fluxo sanguíneo cerebral, ativando fatores de crescimento do nervo e prevenindo danos neuronais. Ele também parece ter um impacto crítico na produção de energia mitocondrial. Nas mulheres, a queda nos níveis de estrogênio que ocorre durante a perimenopausa pode ser um fator que contribui para o declínio cognitivo relacionado à idade. 83,84 De fato, muitas mulheres relatam mudanças na função cognitiva na época da menopausa, embora medidas objetivas sugiram que isso pode ser mais profundo com a menopausa cirúrgica do que com a menopausa natural. Os ensaios clínicos em mulheres sugerem que o início da terapia com estrogênio logo após a menopausa pode ter o maior benefício na redução do risco de demência mais tarde na vida. Na verdade, o início da terapia com estrogênio em uma idade mais avançada foi associado a nenhum efeito ou a efeitos prejudiciais na função cognitiva. 84,85 Um fator complicador em ensaios clínicos é o uso de progesterona em combinação com estrogênio: enquanto a progesterona natural pode aumentar os efeitos neuroprotetores do estrogênio, progestinas sintéticas, como acetato de medroxiprogesterona (MPA) (que são normalmente usados ​​com estrogênio na terapia hormonal pós-menopausa) parecem têm o efeito oposto. 84 Mais informações estão disponíveis no protocolo de restauração de hormônio feminino do Life Extension .

Testosterona. A testosterona é um importante regulador da cognição e do humor, e níveis mais baixos em homens de meia-idade e idosos foram associados a sintomas depressivos, pior desempenho cognitivo e aumento do risco de demência em alguns estudos. 86 Em homens com 70 anos ou mais, maiores reduções nos níveis de testosterona foram correlacionadas com aumento do declínio cognitivo. 87 Algumas pesquisas sugerem que a terapia com testosterona pode melhorar a saúde mental, a qualidade de vida e os aspectos da função cognitiva em homens com níveis baixos. 82,86 Em mulheres, no entanto, níveis mais elevados de testosterona em idades mais avançadas parecem estar associados a um declínio cognitivo mais rápido, 88mas esta descoberta é complicada por outros dados que sugerem que a terapia de reposição de testosterona pode beneficiar a função cognitiva em curto prazo em mulheres cujos ovários foram removidos cirurgicamente. 89 Mais pesquisas são necessárias para esclarecer o papel potencial da reposição de testosterona na função cognitiva das mulheres.

Cortisol. O cortisol, um hormônio glicocorticóide produzido pelas glândulas adrenais em resposta à ativação do eixo HPA, é um moderador crítico da resposta ao estresse. O cortisol também afeta o humor, a atenção e a memória, bem como as funções imunológicas, metabólicas e outras funções fisiológicas. 82 O eixo HPA e a liberação de cortisol resultante são normalmente regulados por sinais circadianos; em condições saudáveis, os níveis de cortisol mostram um ciclo diurno claro, com pico pela manhã e diminuição à noite. 90

Em adultos mais velhos, os níveis médios de cortisol são mais elevados e o ritmo circadiano de liberação de cortisol é atenuado. Isso pode estar parcialmente relacionado à diminuição do controle de feedback negativo sobre a estimulação adrenal. 82,90 O estresse crônico ou repetitivo pode aumentar a desregulação persistente da sinalização do eixo HPA e da liberação de cortisol e está relacionado à depressão e ansiedade, atrofia cerebral, prejuízo cognitivo e demência. 82,90 Exercícios e treinamento de atenção plena podem ajudar a reduzir o estresse, reparar a regulação do cortisol e diminuir o declínio cognitivo. 90,91

Dehidroepiandrosterona (DHEA). DHEA é um precursor de outros hormônios esteróides, como estrogênio, progesterona e testosterona. Além disso, o DHEA tem uma gama de ações hormonais diretas. A maior parte do DHEA no sangue está na forma de sulfato de DHEA (DHEA-s). O DHEA é produzido principalmente nas glândulas supra-renais, mas quantidades menores são produzidas nos ovários e testículos. Os níveis de DHEA e DHEA-s diminuem com a idade, de modo que os níveis em indivíduos idosos podem ser
80-90% mais baixos do que em indivíduos mais jovens. 92,93 Uma grande revisão de pesquisa concluiu que níveis mais elevados de DHEA-s no sangue estão associados a um melhor desempenho cognitivo em homens e mulheres. 94As concentrações de DHEA e DHEA-s no cérebro são substancialmente maiores do que as concentrações no sangue, e recentemente foi proposto que o DHEA também pode ser sintetizado no cérebro. 93,95 Evidências pré-clínicas sugerem que o DHEA pode contribuir para a regulação do cortisol, reduzir a neuroinflamação e o estresse oxidativo cerebral e promover o crescimento neuronal. 93,95,96

Disfunção cognitiva pós-operatória

A disfunção cognitiva pós-operatória refere-se a um comprometimento cognitivo persistente após a cirurgia, afetando frequentemente a orientação, atenção, percepção, consciência e julgamento. 97 Muitos pacientes submetidos à cirurgia apresentam sintomas cognitivos agudos logo após a cirurgia, conhecidos como delírio pós-operatório, que dura até cerca de quatro dias. Mudanças cognitivas como confusão, atenção reduzida e consciência diminuída do ambiente são marcas registradas do delírio pós-operatório. Em cerca de 10% dos pacientes cirúrgicos, ocorre um comprometimento cognitivo mais persistente. Pacientes mais velhos e aqueles com comprometimento cognitivo pré-existente correm maior risco de efeitos cognitivos pós-operatórios crônicos. 98 Problemas cerebrovasculares também foram associados ao aumento do risco de disfunção cognitiva pós-operatória. 99 O declínio cognitivo pós-operatório prolonga o tempo de recuperação e a permanência no hospital e está associado a resultados cirúrgicos piores. 97

Embora sua causa não seja totalmente conhecida, as evidências sugerem que o trauma cirúrgico inicia uma resposta inflamatória que, por meio da comunicação entre as células imunes sistêmicas e cerebrais, desencadeia a neuroinflamação. Tanto a inflamação sistêmica quanto a cerebral também podem induzir disfunção da barreira hematoencefálica, dando origem a mais atividade inflamatória no tecido cerebral. 100,101 A idade avançada aumenta o risco de disfunção cognitiva pós-operatória, possivelmente devido à desregulação imunológica que caracteriza o envelhecimento do sistema imunológico. 102 A inflamação também aumenta o estresse oxidativo e esgota os antioxidantes do corpo, o que pode contribuir ainda mais para o dano e disfunção neuronal. 103Os efeitos potenciais da anestesia na função cognitiva aumentam a complexidade, mas estudos observacionais descobriram que o risco de disfunção cognitiva pós-operatória pode não estar relacionado ao tipo de anestesia usada ou mesmo ao tipo de cirurgia realizada. 101.103

A recuperação cirúrgica pode ser apoiada por meio de um conjunto de protocolos de cuidados pré, peri e pós-operatórios baseados em evidências, com o objetivo de reduzir o estresse, manter a função do órgão e acelerar a restauração da função intestinal. Eles incluem medidas como aconselhamento, atividade física, treinamento mental e intervenções nutricionais antes da cirurgia; assegurar nutrição adequada e evitar períodos de jejum desnecessariamente longos imediatamente antes dos procedimentos; usar procedimentos cirúrgicos e técnicas de anestesia menos invasivos; uso criterioso de dor e outros medicamentos no pós-operatório; e retomada de dieta saudável, promoção de ritmos diários e sono e mobilização precoce após a cirurgia.97.104

5- Drogas Nootrópicas e Novas Abordagens para o Declínio Cognitivo

Embora atualmente não haja intervenções farmacológicas específicas para o declínio cognitivo relacionado à idade, as abordagens médicas para questões subjacentes, como doença vascular e inflamação sistêmica, podem ajudar a prevenir a perda cognitiva progressiva. Por exemplo, o uso de certos medicamentos anti-hipertensivos para reduzir a pressão arterial elevada pode retardar o declínio cognitivo e prevenir a demência; no entanto, eles também representam um risco de reduzir o fluxo sanguíneo cerebrovascular e causar mais danos cognitivos. 105.106

Vários estudos observacionais observaram que pacientes que usam medicamentos para baixar o colesterol chamados estatinas (como a sinvastatina [Zocor] e atorvastatina [Lipitor]) têm um risco menor de comprometimento cognitivo leve e demência do que aqueles que não usam estatinas 107 ; no entanto, outros estudos e relatos de caso sugerem que as estatinas podem prejudicar a função cognitiva em alguns indivíduos, 108 e outros estudos não encontraram nenhum benefício. 109 Grandes ensaios clínicos randomizados descobriram que as estatinas não tiveram impacto no declínio cognitivo ou no risco de demência. 108.110-114

Embora antes considerados promissores para pacientes com comprometimento cognitivo leve, agora parece que os medicamentos antidemência, como os inibidores da acetilcolinesterase donepezil (Aricept), galantamina (Razadyne), tacrina (Cognex) e rivastigmina (Exelon), também não foram mostrado para restaurar a função cognitiva nem proteger contra demência nesta população. 115,116 O uso de marcadores biológicos e genéticos no futuro pode ajudar os pesquisadores a identificar aqueles com maior probabilidade de se beneficiarem de certas terapias medicamentosas. 115

Vários outros medicamentos com potenciais efeitos protetores do cérebro são:

  • Piracetam (Nootropil) e levetiracetam (Keppra) são medicamentos anticonvulsivantes, às vezes usados ​​como intensificadores cognitivos. Estes e vários medicamentos relacionados (os “racetams”) são frequentemente referidos coloquialmente como “nootrópicos”. Evidências pré-clínicas sugerem que esses medicamentos podem reduzir a neuroinflamação, melhorar a função mitocondrial e prevenir a disfunção neuronal induzida por β-amiloide. 117-119 Em pesquisas anteriores, descobriu-se que o levetiracetam melhora o desempenho cognitivo em um teste de memória. 120 Achados de um ensaio clínico em pacientes com deficiência cognitiva e demência sugerem que o piracetam pode ser mais eficaz em pacientes com sintomas depressivos. 121Ainda não foi estabelecido se esses medicamentos trazem benefícios para pacientes com declínio cognitivo relacionado à idade e comprometimento cognitivo leve. Além disso, o status regulatório do piracetam e compostos relacionados é vago e o status legal varia entre os países.
  • Zileuton (Zyflo) é um inibidor da enzima pró-inflamatória 5-lipoxigenase. Embora seu uso principal seja como medicamento anti-asma, o zileuton demonstrou alguns efeitos intrigantes sobre a função cerebral em estudos pré-clínicos. Em pesquisas com animais, zileuton foi encontrado para reduzir os níveis cerebrais de β-amilóide e tau, bem como neuroinflamação relacionada com amilóide e tau, disfunção neuronal e deficiência cognitiva. 122-125 Outras pesquisas com animais sugerem que o zileuton pode reduzir os danos cerebrais e as perdas cognitivas após o derrame. 126-128 A possível utilidade do zileuton no declínio cognitivo relacionado à idade, comprometimento cognitivo leve e demência aguarda investigação futura.
  • Hydergine (co-dergocrina mesilato), uma mistura de alcalóides da cravagem do centeio, foi encontrada para melhorar a função cognitiva e de humor em ensaios preliminares em indivíduos idosos com disfunção cognitiva relacionada com a idade. 129,130 Seu mecanismo de ação não é totalmente compreendido; no entanto, parece modular a atividade do neurotransmissor, melhorar o metabolismo cerebral e aumentar a atividade da enzima antioxidante no cérebro. 131,132 Apesar de achados interessantes, há décadas não há ensaios clínicos investigando a utilidade da hydergine no declínio cognitivo relacionado à idade e comprometimento cognitivo leve.
  • Selegilina ou deprenil (Eldepryl) é um inibidor da monoamina oxidase-B que bloqueia a degradação enzimática de certos neurotransmissores, como a dopamina e a serotonina. É usado no tratamento da doença de Parkinson, doença de Alzheimer e transtorno depressivo maior, e acredita-se que tenha efeitos anti-envelhecimento. 133 A selegilina foi encontrada para melhorar o desempenho cognitivo em um teste preliminar de seis meses em seres humanos com atrofia cerebral leve a moderada. 134 Estudos em animais sugerem que pode reduzir o estresse oxidativo, proteger contra danos cerebrais devido à perda de fluxo sanguíneo e preservar a neurotransmissão e a memória. 135-138 Mais ensaios clínicos são necessários para determinar os benefícios potenciais deste medicamento no declínio cognitivo relacionado à idade.
  • Centrofenoxina ou meclofenoxato (Lucidril) aumenta a ativação das vias colinérgicas no sistema nervoso central. Um ensaio inicial em idosos descobriu que a centrofenoxina melhorou a formação de uma nova memória e aumentou os relatos subjetivos de alerta mental. 139 Pesquisas com animais descobriram que este medicamento pode proteger contra perdas cognitivas devido à toxicidade do alumínio, 140 toxicidade do medicamento 141 e falta de fluxo sanguíneo. 142
6- Considerações sobre dieta e estilo de vida para a saúde do cérebro

Uma abordagem que inclua dieta saudável, atividade física, sono adequado e atividades estimulantes mental e socialmente é mais importante para preservar a saúde cognitiva com a idade do que qualquer intervenção individual. 1,4,143

Atividade física

Manter-se fisicamente ativo ao longo da vida é fundamental para manter a função cognitiva saudável. O exercício tem sido associado a taxas mais lentas de atrofia cerebral relacionada à idade em áreas-chave do cérebro envolvidas no declínio cognitivo, e ser fisicamente ativo na meia-idade está associado a declínio cognitivo mais lento e risco reduzido de comprometimento cognitivo e demência mais tarde na vida. 144

A pesquisa pré-clínica sugere que o exercício pode estimular a produção de fatores de crescimento, como o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), que promove a neuroplasticidade. O exercício também melhora a função cerebrovascular, apóia a formação de novos vasos sanguíneos no cérebro e aumenta o fluxo sanguíneo. 144

Um grande conjunto de evidências indica que qualquer tipo e quantidade de atividade física é melhor do que nada no que diz respeito à saúde cognitiva. É claro que tanto o exercício aeróbio quanto o treinamento de força podem prevenir ou retardar o declínio cognitivo em idosos, independentemente de seu estado cognitivo atual. 145 Mesmo os exercícios sentados têm benefícios cognitivos para pacientes mais velhos que são incapazes de se exercitar na posição vertical. 146

Fatores de crescimento de camundongos ativos melhoram a saúde do cérebro em camundongos sedentários

Curiosamente, a pesquisa pré-clínica sugere que os benefícios cognitivos do exercício podem ser transferidos por meio da administração de fatores sanguíneos circulantes. Em um estudo com camundongos idosos, o plasma de camundongos exercitados foi administrado a camundongos sedentários. Os camundongos exercitados foram submetidos ao aumento da neurogênese, maior expressão de BDNF e melhor aprendizado e memória – e os camundongos sedentários que receberam plasma de camundongos exercitados experimentaram os mesmos benefícios. Os pesquisadores descobriram que um fator sanguíneo específico derivado do fígado, a fosfolipase D1 específica do glicosilfosfatidilinositol (Gpld1), aumentou após o exercício e se correlacionou com a melhora da função cognitiva em camundongos. As concentrações de Gpld1 também aumentam em idosos ativos e saudáveis. Quando Gpld1 foi superexpresso em fígados de camundongos idosos,487 Este estudo fornece esperança de que os benefícios cognitivos da atividade física possam algum dia ser possíveis, mesmo em pessoas incapazes de se exercitar. Pesquisas futuras podem explorar se benefícios semelhantes são alcançados pela transferência de fatores de crescimento de humanos jovens, que praticam exercícios, para indivíduos mais velhos ou sedentários.

Atividade mental

O envolvimento em atividades que estimulam mentalmente foi demonstrado em vários estudos como importante para a saúde cognitiva durante todas as fases da vida. Pensa-se que a educação e outras formas de estimulação mental criam uma reserva cognitiva (ou seja, a capacidade do cérebro de usar vias neuronais alternativas para realizar tarefas cognitivas) ao longo da vida. Ter maior reserva cognitiva pode atrasar o aparecimento de sintomas relacionados ao envelhecimento ou alterações patológicas no cérebro. 6.147

O nível de educação superior e o bilinguismo ao longo da vida têm efeitos protetores sobre a função cognitiva, e as primeiras pesquisas sugerem que as atividades educacionais e a aquisição da linguagem em idades mais avançadas ainda podem beneficiar alguns aspectos da cognição. 6.148.149 Uma meta-análise de estudos descobriu que a prática musical está associada à preservação de uma variedade de aspectos da função cognitiva, incluindo aqueles afetados pelo envelhecimento. O efeito é mais forte naqueles com treinamento musical de longo prazo, mas também é observado após treinamento musical de curto prazo mais tarde na vida. 150

Atividades de lazer estimulantes mentais têm sido associadas a benefícios cognitivos em vários estudos. Por exemplo, em um estudo com 100 idosos cognitivamente saudáveis, os quebra-cabeças de longo prazo mostraram ter uma função superior em todos os aspectos da capacidade cognitiva examinados. 151 Há algumas evidências de que fazer Sudoku e palavras cruzadas pode beneficiar o envelhecimento do cérebro. 152.153Um estudo com 16.572 participantes com idades entre 65-100 anos descobriu que maior frequência de engajamento em jogos de palavras ou números foi associada a melhor desempenho cognitivo em testes de memória, numeramento e fluência verbal no início e após dois anos. Mesmo aqueles que começaram a jogar jogos de palavras ou números após o início do estudo demonstraram melhor função cognitiva no final do que aqueles que não jogavam jogos de palavras ou números regularmente. O efeito foi igualmente forte em participantes de todas as idades e mais pronunciado naqueles com menor nível de escolaridade. 154 Outro estudo descobriu que atividades como uso de computador, palavras cruzadas, artesanato e cursos educacionais foram associadas a declínio cognitivo reduzido em um ano. 155Pesquisas iniciais sugerem que programas computadorizados que estimulam mentalmente podem ser úteis para melhorar o desempenho cognitivo em pacientes com comprometimento cognitivo leve e demência. 156

Redução de Estresse

Estresse crônico, ansiedade, depressão e distúrbios do sono estão freqüentemente relacionados. Essas condições têm efeitos prejudiciais bem estabelecidos na estrutura e função do cérebro e estão associadas ao aumento do risco de demência. 157 Técnicas de redução do estresse, como meditação e ioga, podem ter um papel em desacelerar o declínio cognitivo relacionado à idade e prevenir o comprometimento cognitivo. 157,158 Meditação mindfulness , por exemplo, tem sido consistentemente encontrada para afetar positivamente a estrutura, função e plasticidade do cérebro, incluindo em regiões do cérebro associadas com disfunção cognitiva. 6Descobriu-se que praticantes de ioga de longa data têm menos probabilidade de ter atrofia cerebral relacionada à idade e têm melhor desempenho em alguns testes cognitivos em comparação com aqueles que não praticam ioga. 159,160 Outra pesquisa encontrou efeitos semelhantes em meditadores de longo prazo. 161 Observando a função cognitiva em indivíduos com uma ampla faixa etária, um estudo determinou que praticantes de ioga e meditadores de longa data tinham declínio cognitivo mais lento e redes neuronais mais resilientes do que aqueles sem nenhuma prática. 162

Estudos preliminares indicaram que a prática da meditação pode melhorar a memória, a atenção e as funções executivas em adultos mais velhos, 158,163 e pode mitigar o declínio cognitivo relacionado à idade. 164 As terapias de movimento consciente, como tai chi, ioga e meditação andando, também têm efeitos positivos na qualidade de vida, no humor e nas funções cognitivas. 165 Em um ensaio clínico randomizado controlado em 118 participantes com idade média de 62 anos, um programa de Hatha ioga de oito semanas envolvendo exercícios de postura, respiração e meditação melhorou o desempenho em testes de atenção e velocidade de processamento de informações. 166

Compromisso social

O envolvimento social, como a atividade física e mental, pode ser um mediador importante do funcionamento saudável do cérebro ao longo da vida. 167 Um número crescente de estudos indica que um alto envolvimento social e fortes redes sociais estão correlacionados com a redução do declínio cognitivo relacionado à idade, comprometimento cognitivo leve e demência. 167,168 Por outro lado, a perda progressiva da função cognitiva, assim como da função física, pode levar à diminuição da força das redes sociais e ao aumento do isolamento, contribuindo para maiores perdas cognitivas. 169-171

Redes sociais fortes foram correlacionadas com melhor função cognitiva em adultos mais velhos e probabilidade reduzida de apresentar sintomas de ansiedade e depressão em pessoas com comprometimento cognitivo leve. 172 Um estudo descobriu que o declínio cognitivo em homens e mulheres mais velhos ao longo de um período de oito anos foi mitigado pelo envolvimento regular em atividades sociais, independentemente do estado cognitivo no início do estudo. 173 Da mesma forma, o envolvimento social foi correlacionado com o declínio cognitivo mais lento em 543 participantes cognitivamente saudáveis ​​de 67 anos de idade que foram monitorados por oito anos. 174O voluntariado foi identificado em um estudo como um preditor específico de resiliência cognitiva com o envelhecimento, o que pode ser devido em parte aos aspectos sociais e cognitivos combinados de muitas atividades voluntárias. 175

Participar de atividades sociais em grupo pode se tornar mais importante para a saúde cognitiva em idades mais avançadas. 176 Mesmo nos mais velhos, o engajamento social parece ser benéfico; a participação em atividades artísticas, artesanais e sociais foram todas observadas como protetoras contra comprometimento cognitivo leve em um grupo de 256 pessoas com 85 anos ou mais que eram cognitivamente normais no início do estudo e foram monitorados por aproximadamente quatro anos. 177

Dormir

O sono é um momento crítico para o descanso e reparo do cérebro, e tanto os distúrbios agudos quanto os crônicos do sono têm impactos negativos mensuráveis ​​na saúde física, emocional e cognitiva. A privação de sono a longo prazo e a restrição ou fragmentação crônica do sono prejudicam a função neuronal e contribuem para o estresse, sintomas de humor e disfunção cognitiva. 178 Em idosos saudáveis, os sintomas cognitivos subjetivos são relatados com mais frequência naqueles que também relataram distúrbios do sono. 179

O envelhecimento está naturalmente associado à diminuição da quantidade e qualidade do sono, 180,181 o que pode influenciar a função cognitiva ao interromper a regulação circadiana e a sinalização do hormônio do estresse e promover inflamação sistêmica, distúrbio metabólico e deposição de gordura. 182,183 Além disso, dormir pouco pode influenciar a cognição por meio de alterações epigenéticas que afetam a neuroplasticidade. 183

De acordo com grandes meta-análises de pesquisas sobre essa relação, a quantidade ideal de sono para uma função cognitiva saudável parece ser de 7 a 8 horas por noite, com períodos de sono mais curtos e mais longos associados a riscos crescentes de declínio cognitivo, comprometimento cognitivo leve, e demência. 184.185

Atividades diárias suficientes e um ambiente noturno que promova o sono podem ajudar os idosos que lutam com distúrbios do sono. As estratégias que demonstraram alguma eficácia incluem 181.186.187 :

  • Atividades diurnas. Como a falta ou excesso de atividade durante o dia pode contribuir para os problemas de sono à noite, manter uma programação equilibrada de atividades e compromissos diários pode ajudar a prevenir cochilos diurnos e facilitar um sono noturno melhor.
  • Meditação . As terapias e meditações mente-corpo promovem o relaxamento e podem aumentar o tempo de sono.
  • Terapia cognitiva comportamental. As intervenções cognitivas comportamentais para a insônia se concentram em reenquadrar os padrões de pensamento negativo em torno do sono.
  • Dispositivos que melhoram o sono. O uso de dispositivos que melhoram o ambiente do sono (por exemplo, tampões de ouvido, máscaras para os olhos, aparelhos de ruído branco, cobertores pesados ​​e dispositivos que tocam música que induz ao sono) têm demonstrado alguma eficácia na redução dos distúrbios do sono.
  • Terapia de luz brilhante durante o dia. A terapia de luz brilhante pode ajudar a aumentar a atividade diurna, reduzir os cochilos diurnos e zerar o relógio circadiano, ajudando assim a restaurar os padrões normais de sono.

Uma variedade de outras considerações importantes para um sono saudável são revisadas no protocolo de Insônia do Life Extension .

Apneia obstrutiva do sono e disfunção cognitiva

A apneia obstrutiva do sono é uma forma comum de distúrbios respiratórios do sono, caracterizada por episódios periódicos de fechamento total ou parcial das vias aéreas, resultando em apneia (falta de respiração) ou hipopneia (respiração insuficiente), durante o sono. A queda dos níveis de oxigênio no sangue e o aumento dos níveis de dióxido de carbono como resultado da apnéia e hipopnéia causam a excitação do cérebro que desencadeia a retomada da respiração suficiente. 188 O ciclo frequente entre a apneia e a excitação causa fragmentação do sono que, quando crônica, pode levar à interrupção da sinalização circadiana, desregulação da resposta ao estresse, inflamação sistêmica e aumento do estresse oxidativo. 189.190A apneia obstrutiva do sono pode ser um importante fator contribuinte nas doenças metabólicas e cardiovasculares, bem como na disfunção cognitiva. 190.191

A relação entre apneia obstrutiva do sono e declínio cognitivo, comprometimento cognitivo leve e demência foi observada em vários estudos. 188,192 De acordo com uma grande meta-análise que incluiu 14 estudos com mais de 4 milhões de participantes, os distúrbios respiratórios do sono estão associados a um aumento de 26% na probabilidade de desenvolver comprometimento cognitivo. 26 Um crescente corpo de evidências sugere que o tratamento da apneia do sono com pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP) pode reduzir o declínio cognitivo relacionado à apneia do sono. 193-195

Mais informações estão disponíveis no protocolo de apnéia do sono do Life Extension .

Dieta

Um padrão alimentar baseado na dieta mediterrânea tradicional demonstrou ter efeitos anti-envelhecimento no cérebro, funções cardiovasculares e metabólicas e na longevidade geral. 143,196-198 Os resultados de uma variedade de estudos sugerem que a ingestão de uma dieta de estilo mediterrâneo pode retardar o declínio cognitivo e pode reduzir o risco de demência. 199

Dieta mediterrânea . Com sua ênfase em frutas, vegetais, grãos inteiros não refinados, legumes e azeite de oliva extra virgem, bem como quantidades moderadas de frutos do mar, laticínios fermentados e vinho tinto com as refeições, 200 a dieta mediterrânea tradicional fornece grandes quantidades de nutrientes essenciais, como como ácidos graxos mono e poliinsaturados, antioxidantes, vitaminas, minerais e fitonutrientes. Ele pode ser usado como um modelo que pode ser adaptado para favorecer a disponibilidade local e sazonal de alimentos específicos. 143.198

Um estudo incluindo 832 participantes examinados a cada dois ou três anos por até 18 anos descobriu que aqueles cujas dietas refletiam mais de perto a dieta mediterrânea experimentaram declínio cognitivo significativamente menor do que aqueles cujas dietas menos refletiam a dieta mediterrânea. 201 Um estudo baseado em dados coletados ao longo de 16 anos de 27.842 homens que participaram do Estudo de Acompanhamento de Profissionais de Saúde descobriu que aqueles cujas dietas eram mais semelhantes ao Mediterrâneo tinham 36% menos probabilidade de relatar função cognitiva subjetiva deficiente do que aqueles cujas dietas eram menos Tipo mediterrâneo. 202O exame dos cérebros de indivíduos com idade avançada cognitivamente normais revelou que a adesão a um padrão alimentar semelhante ao mediterrâneo está associada ao acúmulo reduzido de β-amilóide. Os componentes da dieta mais intimamente ligados a esse efeito foram o alto consumo de frutas e vegetais e o consumo moderado de vinho. 203.204

Tabela 2. Estratégias para a transição de uma dieta de estilo ocidental para uma dieta de estilo mediterrâneo 200

Princípios básicos de uma dieta mediterrânea Princípios básicos de uma dieta ocidental Incorporando padrões alimentares mediterrâneos
Azeite Gorduras sólidas;

Óleos de milho, soja, canola e girassol

Use azeite de oliva extra virgem em vegetais, legumes, saladas, refogados e refogados;

Tempere a comida com ervas, especiarias, alho, cebola e limão

Legumes Principalmente vegetais com amido

(Baixo consumo)

Coma vegetais ao almoço e ao jantar;

Use vegetais como prato principal frequentemente;

Coma um pouco cru, temperado com azeite e vinagre, todos os dias

Frutas Produtos de fruta geralmente contêm açúcar adicionado

(Baixo consumo)

Coma frutas cruas como sobremesa na maioria dos dias;

Inclui uma variedade de frutas apropriadas para a estação

Grãos inteiros não refinados Farinha branca refinada;

Cereais processados ​​com adição de açúcares;

Pão de farinha branca, massas, pastéis

Use pão integral, macarrão e farinha;

Inclua grãos inteiros não refinados frequentemente

Leguminosas Feijão enlatado com alto teor de sal e açúcar

(Baixo consumo)

Inclua uma variedade de feijões, lentilhas e ervilhas;

Cozinhe feijão seco ou escolha feijão enlatado sem aditivos

Nozes e azeitonas Aperitivos e condimentos processados;

Molhos e molhos com alto teor de gordura e açúcar

Coma nozes e azeitonas como petisco;

Coma um punhado de nozes cruas diariamente;

Escolha uma variedade de nozes

Consumo moderado de frutos do mar Baixo consumo Peixe branco (bacalhau, solha, tilápia) uma ou mais vezes por semana;

Peixes gordos (atum, salmão, sardinha) duas ou mais vezes por semana;

Marisco (ostras, amêijoas, lulas, camarões) ocasionalmente

Laticínios moderadamente fermentados (iogurte e queijo) Alta ingestão de leite, queijos processados, sorvetes Use iogurte sem açúcar e tempere com frutas;

Coma pequenas quantidades de queijo fresco ou curado ocasionalmente;

Evite sorvete

Ingestão limitada de produtos assados ​​caseiros Produtos assados ​​processados ​​(ricos em açúcar, gorduras processadas e aditivos) Asse em casa;

Use azeite em vez de manteiga;

Coma produtos assados ​​apenas ocasionalmente

Pouca carne e aves limitadas Alta ingestão de carnes vermelhas e processadas;

Porções grandes

(Consumo diário)

Escolha aves magras;

Coma porções moderadas, não diariamente

vinho tinto Cerveja, licor e refrigerantes adoçados com açúcar Incluir quantidades moderadas (até 1 copo por dia para mulheres e 2 copos por dia para homens) de vinho, de preferência tinto, sempre às refeições;

Beba água em vez de refrigerantes

  • Azeite virgem extra . Embora pareça que a combinação de hábitos alimentares que compõem a dieta mediterrânea seja a chave para sua eficácia, o alto consumo de azeite de oliva extra virgem presente na dieta é considerado uma razão importante para seu efeito protetor sobre a cognição. Vários estudos pré-clínicos indicam que os polifenóis no azeite de oliva extra virgem podem reduzir o acúmulo e a toxicidade de β-amiloide e tau, e podem modular os perfis de microRNA. 205-207Um ensaio clínico em 285 adultos mais velhos comparou três dietas: Dieta mediterrânea suplementada com até 1 litro por semana (mais de ¼ xícara por dia) de azeite de oliva extra virgem; Dieta mediterrânea incluindo 30 gramas por dia de nozes mistas; e uma dieta com baixo teor de gordura. Após 6,5 anos, o grupo suplementado com azeite de oliva teve melhor desempenho cognitivo do que os outros dois grupos. 208
Café

Numerosos estudos pré-clínicos e clínicos examinaram o potencial de beber café para ajudar a prevenir o declínio cognitivo. A cafeína e o café são reconhecidos por melhorar a memória e a cognição de curto prazo, e algumas pesquisas indicam que o consumo de café a longo prazo pode proteger contra a demência e o declínio cognitivo. Além disso, os modelos pré-clínicos demonstraram mecanismos biológicos plausíveis para que os componentes bioativos do café sejam neuroprotetores. 209 Por exemplo, em um estudo de três anos com 145 participantes idosos cognitivamente saudáveis, o consumo moderado a intenso de café foi associado à redução do declínio cognitivo, bem como à melhor preservação da substância branca do cérebro e do fluxo sanguíneo cerebral. 210Da mesma forma, uma análise de 11 estudos prospectivos descobriu que os níveis mais altos de consumo de café estavam associados a um risco 27% menor de doença de Alzheimer. 211 No entanto, alguns estudos descobriram que quantidades menores também parecem proteger a função cognitiva. Uma análise de nove estudos prospectivos concluiu que a proteção ideal resultou de 1‒2 xícaras de café por dia, 212 enquanto outros estudos sugerem que os efeitos do café na cognição e no cérebro são complexos e requerem mais estudos. 213-215

Restrição Calórica

A restrição calórica, uma intervenção dietética na qual a ingestão de calorias é reduzida, mas a ingestão adequada de nutrientes é preservada, demonstrou retardar o aparecimento de doenças relacionadas à idade e prolongar a vida útil de muitos organismos. 216 Acredita-se que esse efeito seja devido ao desencadeamento de mecanismos de resiliência que aumentam a resistência celular ao estresse. 217,218 Esse efeito é conhecido como hormesis.

Em modelos de roedores, a restrição calórica foi associada à diminuição da senescência das células-tronco neurais, aumento da neuroplasticidade e melhor desempenho cognitivo. 218 Especificamente, a restrição calórica foi encontrada em modelos animais para estimular a atividade das células-tronco neurais, 219 promover o metabolismo normal dos fosfolipídios necessários para a produção de mielina, 220 diminuir a reatividade ao estresse e mudanças relacionadas ao estresse na estrutura do cérebro, 221 e induzir mudanças epigenéticas que apoiam a juventude expressão gênica em cérebros envelhecidos. 222Algumas das mesmas alterações metabólicas e moleculares e benefícios para a saúde associados à restrição calórica em animais foram demonstrados em humanos envolvidos na restrição calórica de 25% ou por meio de uma estratégia de jejum intermitente, combinada com atividade física. 216

Mais informações estão disponíveis no protocolo de restrição calórica do Life Extension .

Doença celíaca, sensibilidade ao glúten e declínio cognitivo

A doença celíaca é uma condição crônica causada por uma resposta autoimune ao glúten, uma proteína encontrada principalmente no trigo. Os pacientes com doença celíaca geralmente apresentam um alto grau de inflamação sistêmica e gastrointestinal, bem como um acentuado desequilíbrio de microrganismos intestinais (disbiose). 223 Estima-se que 10% dos pacientes com doença celíaca também experimentam sintomas neurológicos relacionados à condição, como dores de cabeça, falta de coordenação muscular, dormência ou formigamento das extremidades, depressão e comprometimento cognitivo que varia de sintomas cognitivos reversíveis leves (como “ névoa cerebral ”) a danos neurológicos permanentes e demência. 223-225

A sensibilidade ao glúten não celíaca é um distúrbio gastrointestinal causado por uma reação inflamatória ao glúten que não parece envolver autoanticorpos. Pode levar a consequências semelhantes às da doença celíaca, incluindo inflamação intestinal e sistêmica e disbiose, podendo levar à neuroinflamação e sintomas cognitivos. 226

Em indivíduos mais velhos, as manifestações neurológicas da doença celíaca e a sensibilidade ao glúten não celíaca são frequentemente atribuídas ao declínio cognitivo relacionado à idade ou mal diagnosticadas como deficiência cognitiva ou mesmo demência de Alzheimer, ainda com diagnóstico preciso e implementação de uma dieta sem glúten, esses sintomas frequentemente resolver. 223.227

7- Nutrientes
Ginkgo

Ginkgo ( Ginkgo biloba ) é talvez a terapia integrativa mais amplamente estudada e comumente usada para apoiar a função cognitiva. Foi demonstrado que os extratos de Ginkgo reduzem o estresse oxidativo, diminuem a neuroinflamação, melhoram a microcirculação, modulam a atividade dos neurotransmissores e promovem a neuroplasticidade. 228.229 Pesquisas com animais sugerem que o ginkgo pode estimular a proliferação e a atividade das células-tronco neurais. 230

Numerosos ensaios clínicos randomizados, revisões sistemáticas e meta-análises concluíram que o ginkgo, geralmente em uma dose de 120-240 mg por dia, pode retardar o declínio cognitivo e reduzir os sintomas neuropsiquiátricos (como delírios e humor deprimido ou ansioso) em pacientes com comprometimento cognitivo leve e demência. 228,231-233 Um documento de consenso de especialistas de 2019 encontrou evidências de eficácia e segurança suficientes para recomendar um extrato de ginkgo padronizado, sozinho ou em combinação com terapias convencionais, para o tratamento de comprometimento cognitivo leve e demência. 234

Bacopa

Bacopa ( Bacopa monnieri ), uma planta com importância religiosa, cultural e médica na Índia, tem sido usada na medicina tradicional ayurvédica há séculos. O extrato de bacopa 235 demonstrou efeitos como redução do estresse oxidativo cerebral, modulação da atividade do neurotransmissor, redução da deposição de β-amilóide, fortalecimento das conexões neuronais e aumento do fluxo sanguíneo cerebral na pesquisa pré-clínica. 236.237 Pesquisas em humanos sugerem que o bacopa também pode melhorar a resposta ao estresse. 238 Além disso, em camundongos, o extrato de bacopa aumentou os níveis cerebrais de fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e a produção de novos neurônios. 239

Uma meta-análise que incluiu dados de 518 indivíduos em nove ensaios clínicos randomizados concluiu que o bacopa tem o potencial de melhorar alguns aspectos da cognição. 240 Em um ensaio clínico randomizado em 54 participantes com 65 anos ou mais, aqueles que receberam 300 mg de extrato de bacopa diariamente por 12 semanas tiveram melhor desempenho cognitivo e reduziram os sintomas de ansiedade e depressão após 12 semanas, em comparação com aqueles que receberam placebo. 241 Dois ensaios clínicos usando diferentes combinações de nutrientes de ervas com bacopa relataram benefícios cognitivos do tratamento com esses suplementos em adultos mais velhos com comprometimento cognitivo leve. 242.243

Huperzine A

Huperzine A é um composto biologicamente ativo da erva medicinal chinesa Huperzia serrata . Foi demonstrado que a Huperzina A inibe a acetilcolinesterase, uma enzima que decompõe a acetilcolina. A acetilcolina é um neurotransmissor importante no sistema nervoso autônomo e acredita-se que sua degradação acelerada pela acetilcolinesterase contribua para o declínio cognitivo relacionado à idade e demência. 244 Alguns medicamentos antidemência, como o donepezil, também atuam inibindo a acetilcolinesterase, e foi proposto que a huperzina A tem um efeito modificador da doença na doença de Alzheimer. 245Além disso, evidências pré-clínicas sugerem que a huperzine A pode reduzir o estresse oxidativo, prevenir o acúmulo de β-amiloide e tau fosforilada, apoiar a função mitocondrial e aumentar a produção cerebral de fator de crescimento nervoso. 246

Numerosos ensaios clínicos demonstraram que a huperzine A pode melhorar a função cognitiva em pessoas com demência. Uma meta-análise incluiu 10 ensaios clínicos randomizados que avaliaram os efeitos da huperzine A, em doses variando de 100–400 mcg por dia, em um total combinado de 825 pacientes com Alzheimer ou demência vascular. Os resultados da análise indicaram que a huperzine A pode melhorar a função cognitiva em pacientes com demência, e o uso mais longo pode resultar em maiores benefícios. 247 Outra meta-análise de 20 ensaios clínicos randomizados em pacientes com doença de Alzheimer também observou prováveis ​​benefícios da huperzine A na função cognitiva. 248Um estudo preliminar examinou o efeito da huperzine A na troca de tarefas, uma função cognitiva de ordem superior, em pacientes com doença de Alzheimer. Após oito semanas de tratamento com 0,2 mg de huperzine, a função cognitiva e o desempenho nos testes de troca de tarefas melhoraram. 249 Em outro ensaio preliminar, um suplemento contendo huperzine A e curcumina melhorou o desempenho cognitivo após 6-12 e 22-28 semanas em pessoas com demência, bem como naquelas com comprometimento cognitivo leve. 250

Deve-se observar que efeitos colaterais adversos leves, como distúrbios digestivos e constipação, tontura, ritmo cardíaco lento e boca seca, foram relatados por pessoas que tomam huperzine A. 247.248

Acetil-L-Carnitina

A acetil-L-carnitina é uma forma do aminoácido carnitina produzida na mitocôndria e envolvida na produção de energia celular. Um estudo relatou a diminuição progressiva dos níveis sanguíneos de acetil-L-carnitina em indivíduos no espectro de nenhum problema cognitivo a queixas subjetivas de memória, comprometimento cognitivo leve e demência. 251 Estudos pré-clínicos sugerem que a acetil-L-carnitina pode preservar a função mitocondrial cerebral, reduzir o estresse oxidativo, inibir a atividade inflamatória das células microgliais e melhorar a sinalização da dopamina no sistema nervoso. 252.253

Uma meta-análise de ensaios clínicos randomizados que incluiu dados de 21 estudos com mais de 1.200 indivíduos descobriu que a suplementação de acetil-L-carnitina por três meses ou mais foi associada à melhora clínica em pacientes com comprometimento cognitivo leve e doença de Alzheimer precoce. 254 Um ensaio clínico em participantes idosos descobriu que o tratamento com acetil-L-carnitina levou à diminuição da fadiga física e mental e melhorou a função cognitiva e física. 255 Um estudo comparativo descobriu que a acetil-L-carnitina funcionou ligeiramente mais rápido do que a fluoxetina (Prozac) e com eficácia semelhante na melhora dos sintomas depressivos leves em idosos, um efeito que pode estar associado a uma melhor função cognitiva. 256Um suplemento de combinação contendo acetil-L-carnitina mais vitaminas B, vitamina E e outros derivados de aminoácidos, tomado por seis meses, melhorou a função cognitiva em participantes com comprometimento cognitivo leve em relação ao placebo. 257

Magnésio-L-Treonato

Magnésio-L-treonato é uma forma de magnésio considerada particularmente eficaz no aumento dos níveis de magnésio no cérebro. 258.259 Níveis crescentes de magnésio no cérebro aumentaram a neuroplasticidade e melhoraram a função cognitiva em animais de pesquisa. 258.260 A suplementação com L-treonato de magnésio demonstrou prevenir a perda relacionada à idade de um receptor de neurotransmissor específico (subunidade do receptor NMDA NR2B), inibir a sinalização inflamatória, reduzir a formação de placa amilóide, preservar as conexões neurais e proteger contra a perda de memória em modelos animais do envelhecimento e da doença de Alzheimer. 259.261-263Outra pesquisa com animais sugere que o L-treonato de magnésio pode aumentar os efeitos de estímulo cognitivo da atividade estimulante mental e física em camundongos com patologia cerebral semelhante ao Alzheimer. 264

Polifenóis

Os polifenóis são uma família de fortes compostos redutores do estresse oxidativo encontrados nas plantas. Pensa-se que o alto teor de polifenóis da dieta mediterrânea tradicional pode ser uma razão importante para seus benefícios cognitivos. 265 Em 652 indivíduos sem demência com 65 anos ou mais, aqueles com maior quantidade de polifenóis urinários, indicando maior ingestão de polifenóis, tiveram menor declínio cognitivo durante três anos de monitoramento. 266Outro estudo com 447 adultos mais velhos com risco cardiovascular aumentado também observou melhor desempenho cognitivo naqueles com maiores concentrações de polifenol urinário. Além disso, a ingestão de alimentos ricos em polifenóis específicos (azeite, café, nozes e vinho) foram independentemente ligadas a um melhor desempenho em testes de certos aspectos da função cognitiva. 265

As evidências sugerem que os polifenóis podem reduzir o estresse oxidativo cerebral e a neuroinflamação e melhorar a função cerebrovascular. 267 Além de extinguir o excesso de radicais livres, os polifenóis podem afetar a sinalização associada ao envelhecimento, preservar a atividade das células-tronco neurais, promover a neuroplasticidade, reduzir o acúmulo de proteínas, induzir mudanças epigenéticas em genes envolvidos na plasticidade sináptica e apoiar um microbioma intestinal saudável. 267-270

Polifenóis de bagas. Mirtilos e seus polifenóis, especialmente as antocianinas que lhes dão sua cor, podem ter efeitos preventivos contra doenças crônicas, incluindo distúrbios cognitivos. 271 Estudos em adultos mais velhos mostraram que mirtilos podem aumentar o fluxo sanguíneo cerebral e aumentar a atividade cerebral em regiões associadas ao declínio cognitivo relacionado à idade. 272.273 Em um ensaio clínico randomizado com 37 pessoas entre 60 e 75 anos de idade, tomar 24 gramas de mirtilo liofilizado (equivalente a uma xícara de mirtilo fresco) diariamente por 90 dias levou a um melhor desempenho cognitivo em comparação com o placebo. 274Outro estudo controlado descobriu que 24 semanas de tratamento com pó de mirtilo de frutas inteiras melhorou a função cognitiva em adultos idosos. 275 Em um estudo controlado com placebo em 26 pacientes, tomar 500 mL de suco de mirtilo por dia pelo menos 14 dias antes da cirurgia resultou em redução dos déficits cognitivos associados à anestesia. 276 Em um estudo controlado em 40 indivíduos saudáveis ​​com idades entre 50-70 anos, tomar uma bebida mista de frutas vermelhas por cinco semanas melhorou os marcadores de risco cardiovascular, bem como o desempenho em testes de memória em comparação com o placebo. 277

Polifenóis da uva. Polifenóis da uva, como quercetina, licopeno, resveratrol e antocianinas, têm demonstrado ações neuroprotetoras. 278 Um ensaio clínico randomizado em 111 indivíduos mais velhos saudáveis ​​descobriu que 250 mg por dia de extrato de uva melhoraram as pontuações em testes cognitivos após 12 semanas. 279 Adultos mais velhos com declínio cognitivo e comprometimento cognitivo leve experimentaram melhora no desempenho cognitivo depois de beber 15 a 20 onças (dependendo do peso) por dia de suco de uva Concord por 12 a 16 semanas em pequenos testes controlados. 280.281Em um pequeno ensaio controlado por placebo de 10 participantes com declínio cognitivo leve, aqueles que receberam placebo exibiram diminuição significativa na atividade metabólica em regiões do cérebro envolvidas na demência, mas aqueles que receberam extrato de uva não tiveram tal declínio. 282 Um ensaio clínico randomizado em 215 adultos mais velhos saudáveis ​​identificou um efeito significativo de uma uva com alto teor de polifenóis mais extrato de mirtilo, tomado em uma dose de 600 mg por dia por seis meses, apenas naqueles com os menores escores de teste cognitivo no início do estudo. 283

Resveratrol. O resveratrol é um polifenol da uva encontrado especialmente no vinho tinto e mostrado em vários estudos como tendo uma poderosa capacidade de extinção de radicais livres. 284 O resveratrol parece retardar o declínio cognitivo por meio da regulação da sinalização relacionada à idade, melhorando o fluxo sanguíneo cerebral e aumentando a neuroplasticidade. 285 Os resultados dos ensaios clínicos foram mistos; no entanto, uma meta-análise que incluiu 10 ensaios clínicos randomizados descobriu que o resveratrol pode melhorar alguns aspectos da função cognitiva e do humor em indivíduos mais velhos. 286

Em um ensaio randomizado controlado por placebo em 46 indivíduos saudáveis ​​com idade entre 50 e 75 anos, 26 semanas de tratamento com 200 mg de resveratrol por dia levaram a um melhor desempenho em tarefas de memória, bem como melhor metabolismo da glicose (indicado por HgbA1c mais baixo), aumento da conectividade neuronal , e diminuição da gordura corporal. 287 Outro estudo em 40 pacientes com comprometimento cognitivo leve descobriu que 26 semanas de tratamento com 200 mg de resveratrol por dia resultou em melhor metabolismo da glicose e melhor preservação da estrutura cerebral, mas nenhuma diferença na função cognitiva em comparação com o placebo. 288Em um ensaio controlado em adultos mais velhos, sedentários e com sobrepeso, 1.000 mg de resveratrol por dia melhoraram a velocidade psicomotora, mas não outros aspectos da função cognitiva, após 90 dias, enquanto 300 mg por dia não tiveram efeito. 289 Em um ensaio clínico controlado em mulheres pós-menopáusicas, 150 mg de resveratrol por dia melhoraram a função cerebrovascular e o desempenho cognitivo após 14 semanas; os investigadores propuseram que alguns dos efeitos do resveratrol nesta população eram devidos às suas ações fitoestrogênicas. 290

Catequinas do chá verde. O chá verde é uma fonte de catequinas polifenólicas. Um crescente corpo de evidências sugere que as catequinas do chá verde podem retardar o envelhecimento do cérebro, modulando os fatores de crescimento neural, regulando a sinalização celular envolvida na inflamação e na sobrevivência neuronal e reduzindo o acúmulo de proteínas anormais. 291.292 Uma revisão de 21 estudos descobriu que o chá verde pode reduzir a ansiedade, beneficiar a memória e a atenção e melhorar a função cerebral. 293

Ácidos clorogênicos. Ácidos clorogênicos são polifenóis encontrados no café, e muitos estudos relacionaram o consumo de ácido clorogênico a melhores funções cognitivas e humor. 294 Em 38 adultos saudáveis ​​com idade entre 50-69 anos com queixas subjetivas de memória, beber uma bebida que fornecesse 300 mg de ácido clorogênico na hora de dormir por 16 semanas resultou em melhor desempenho cognitivo e melhores níveis sanguíneos de proteínas consideradas marcadores do início da doença de Alzheimer. 295

Melatonina

A melatonina ajuda a regular o centro de controle circadiano do cérebro e promove o sono. Os padrões circadianos e a produção noturna de melatonina diminuem com a idade, contribuindo para sono insatisfatório e consequente neurodegeneração. 296.297 Em indivíduos mais velhos, níveis mais baixos de melatonina noturna foram correlacionados com comprometimento cognitivo leve e demência. 298-300 Estudos em animais sugerem que a melatonina pode reparar os distúrbios circadianos e do sono e reduzir os problemas cognitivos associados. 301-303 O potencial da melatonina para reduzir a neuroinflamação e a neurodegeneração também foi observado em modelos animais de Alzheimer e demência vascular. 304-306

Em uma análise retrospectiva de pacientes com comprometimento cognitivo leve, o efeito da melatonina no sono, humor e vários testes de função cognitiva foi relatado. A análise comparou os efeitos da medicação padrão com ou sem adição de melatonina em doses de 3-24 mg na hora de dormir em um total de 96 pacientes ambulatoriais. Os participantes foram monitorados por 15–60 meses e os resultados mostraram que o grupo tratado com melatonina melhorou o sono, o humor e teve um desempenho melhor em todos os testes de função cognitiva. 307 Em uma análise retrospectiva similarmente projetada que foi conduzida anteriormente por esses pesquisadores, 9–18 meses de tratamento com 3–9 mg de melatonina todas as noites melhoraram o desempenho em todos, exceto um teste cognitivo em pacientes com comprometimento cognitivo leve. 308

Um ensaio clínico randomizado em 139 participantes idosos submetidos à cirurgia da articulação do quadril descobriu que 1 mg de melatonina tomado antes de dormir por seis dias, começando um dia antes da cirurgia, preveniu o declínio cognitivo pós-operatório; também houve melhorias na qualidade do sono, fadiga e bem-estar geral em comparação com o placebo. 310 Ensaios clínicos em pacientes com doença de Alzheimer indicam que a melatonina pode melhorar o sono, reduzir os sintomas comportamentais e melhorar alguns aspectos da função cognitiva. 311.312

Em um estudo inédito, o efeito da melatonina na memória foi comparado com dois de seus metabólitos. 309O estudo testou as intervenções em ratos usando uma nova tarefa de reconhecimento de objetos e uma análise da melatonina e seus metabólitos em regiões específicas do cérebro envolvidas na memória cognitiva. É importante observar que a nova tarefa de reconhecimento de objeto é usada em ratos porque eles têm uma tendência instintiva de examinar objetos desconhecidos. Dada a escolha, camundongos jovens e saudáveis ​​costumam passar mais tempo examinando objetos desconhecidos do que os familiares. Os resultados mostraram que a melatonina e seus metabólitos produziram melhorias notáveis ​​no reconhecimento de objetos em comparação com os controles. O efeito mais potente foi observado em camundongos velhos que receberam o metabólito AMK, pois esses camundongos indicaram reconhecimento de objetos por até quatro dias. O estudo também mostrou que a melatonina pode se acumular junto com seus metabólitos no hipocampo e no córtex perirrinal.

Ácidos graxos ômega-3 e óleo de peixe

O ácido docosahexaenóico (DHA) de ácido graxo ômega-3 de cadeia longa é um nutriente crítico para a saúde do cérebro e a deficiência pode causar sintomas como mau humor e disfunção cognitiva. O DHA é encontrado em altas concentrações nas membranas das células neuronais, onde desempenha um papel estrutural importante na manutenção da fluidez da membrana. 313.314 Pesquisas pré-clínicas mostram que o DHA mais ácido eicosapentaenóico (EPA), outro ácido graxo ômega-3 de peixes, pode proteger contra placas amilóides e emaranhados neurofibrilares 315 , bem como prevenir bloqueios e melhorar o fluxo sanguíneo em pequenos vasos no cérebro. 316 O status adequado de ácidos graxos ômega-3 também pode ser necessário para o uso adequado de vitaminas B no cérebro. 314.317 Além disso, o DHA tem efeitos antiinflamatórios e é um precursor da neuroprotectina D1, uma molécula sinalizadora envolvida no crescimento e sobrevivência neuronal. 313

Vários estudos observaram uma forte associação entre maior ingestão de frutos do mar, ou maiores níveis sanguíneos ou na dieta de ácidos graxos ômega-3, e melhor função cognitiva. 318-320 Um estudo em 2.622 adultos mais velhos descobriu que aqueles com os mais altos níveis sanguíneos de ácidos graxos ômega-3 de cadeia longa (incluindo EPA e DHA) tinham um risco 18% menor de envelhecimento prejudicial à saúde, definido como doença crônica, disfunção física ou cognitiva , ou morte por qualquer motivo, durante um período de 13 anos. 321 Resultados de outras pesquisas indicam que a proporção de ácidos graxos ômega-6 para ômega-3 pode ser um fator importante que afeta a estrutura do cérebro e a função cognitiva. 322.323

Uma meta-análise de seis ensaios clínicos randomizados usando doses variando de 400 a 1.800 mg por dia de ácidos graxos ômega-3 combinados por períodos de 3-40 meses descobriu que os suplementos de ácidos graxos ômega-3 podem diminuir a taxa de declínio cognitivo em idosos . 324 Da mesma forma, uma grande revisão de 24 estudos encontrou evidências sugerindo um efeito benéfico da ingestão de ácidos graxos ômega-3 no envelhecimento cognitivo. 325 No entanto, os resultados foram inconsistentes. Por exemplo, 1.720 mg de DHA e 600 mg de EPA diariamente durante 18 meses não tiveram efeito sobre o declínio cognitivo em 390 indivíduos idosos saudáveis 326 ; e, em 99 participantes com função cognitiva normal ou levemente prejudicada, 750 mg de DHA mais 120 mg de EPA por dia durante um ano também não mostraram efeitos significativos.327

Em um ensaio randomizado controlado por placebo, 1.680 participantes com 70 anos ou mais com queixas subjetivas de memória receberam 800 mg de DHA mais 225 mg de EPA por dia ou placebo por 3 anos. Embora a suplementação de DHA mais EPA não tenha afetado a função cognitiva na análise inicial, 328 uma análise secundária incluindo apenas aqueles com um índice ômega-3 de linha de base baixo (uma medida de ácidos graxos ômega-3 nos glóbulos vermelhos) mostrou que a suplementação levou a uma melhora executiva função neste grupo. 329 Dados do mesmo estudo sugerem que aqueles com índice de ômega-3 ≤ 5% têm chances aumentadas de declínio cognitivo e podem se beneficiar mais com a suplementação. 330

Outro fator que pode influenciar os resultados dos ensaios clínicos é a presença da variante do gene ApoE4, que está associada à interrupção do metabolismo do DHA. 331 Um estudo com 915 participantes idosos observou apenas uma ligação entre o maior consumo de frutos do mar e o declínio cognitivo reduzido em portadores de ApoE4. 332 Em outro estudo, um efeito protetor observado do consumo de frutos do mar contra placas amilóides e emaranhados neurofibrilares foi verificado ser devido apenas a um efeito em portadores de ApoE4. 315 Por causa de tais achados, foi proposto que a suplementação de DHA pode ser mais importante em portadores de ApoE4. 333

Vitaminas B

As vitaminas B são necessárias para o metabolismo da homocisteína, e níveis mais baixos de vitaminas B, particularmente folato, B12 e B6, foram correlacionados com altos níveis de homocisteína e maior declínio cognitivo em idosos. 334-337 Embora a suplementação de vitamina B tenha demonstrado reduzir efetivamente os níveis elevados de homocisteína, até o momento, os resultados dos ensaios clínicos foram mistos em relação aos benefícios cognitivos. 338-341

Os pesquisadores têm investigado os fatores que identificam aqueles com maior probabilidade de se beneficiar do tratamento com vitaminas B, como o status do ácido graxo ômega-3, o nível de homocisteína ou o grau de comprometimento cognitivo. Um estudo randomizado descobriu que o efeito positivo da suplementação de vitamina B na função cognitiva era dependente do status suficiente de ácidos graxos ômega-3. 317 Um ensaio clínico randomizado e controlado de 2 anos descobriu que a suplementação com B6, B12 e ácido fólico retardou o declínio cognitivo apenas naqueles cujos níveis basais de homocisteína eram 11,3 micromoles por litro ou mais. 342 A suplementação com ácido fólico mais B12 foi associada à redução do risco de demência durante cinco anos de monitoramento em idosos com comprometimento cognitivo leve. 343Em adultos mais velhos com diagnóstico de comprometimento cognitivo leve, 400 mcg de ácido fólico por dia reduziu o declínio cognitivo e diminuiu os níveis sanguíneos de citocinas inflamatórias após seis meses 344 e um ano. 345 Mesmo depois de apenas 12 semanas, um suplemento com B6, ácido fólico e B12 diminuiu os níveis de homocisteína e melhorou a função cognitiva e a depressão em um ensaio em participantes com comprometimento cognitivo leve. 346

Outro fator potencialmente importante é o efeito do gene da metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR); os portadores de uma variante MTHFR particular apresentam metabolismo anormal do folato e requerem maior ingestão de ácido fólico para evitar a deficiência. 347 Eles também podem se beneficiar menos com os suplementos de ácido fólico comuns. Para superar esse obstáculo, um estudo preliminar usou um suplemento com L-metilfolato (forma ativa de folato) e B12 (metilcobalamina) em pacientes com altos níveis de homocisteína e descobriu que este tratamento reduziu o declínio cognitivo e foi mais eficaz naqueles com menor, versus mais disfunção cognitiva severa. 348

Alfa-Gliceril Fosforil Colina (Colina Alfoscerato)

Alfa-gliceril fosforil colina (α-GPC) (também conhecido como colina alfoscerato) é um derivado semissintético do nutriente fosfatidilcolina e precursor do neurotransmissor acetilcolina. 349 A acetilcolina é um neurotransmissor importante no sistema nervoso autônomo e acredita-se que seu colapso acelerado contribua para o declínio cognitivo relacionado à idade e demência. Na verdade, a concentração reduzida da enzima metabolizadora da acetilcolina, acetilcolinesterase, foi observada em cérebros de “super-agers” (isto é, indivíduos idosos com função cognitiva incomumente jovem). 244

Os precursores da acetilcolina, sozinhos ou em conjunto com drogas inibidoras da acetilcolinesterase, são uma abordagem promissora para o tratamento da demência. 349-351 Um ensaio clínico randomizado comparou os efeitos de 1.200 mg de α-GPC diariamente por 180 dias com placebo em 261 pacientes com doença de Alzheimer leve a moderada. Aqueles que receberam α-GPC experimentaram melhorias na função cognitiva e avaliações comportamentais, enquanto aqueles que receberam placebo não experimentaram nenhuma mudança ou piora das medidas clínicas. 352Em um ensaio preliminar em 50 indivíduos com comprometimento cognitivo leve, 1.200 mg de α-GPC por dia durante três meses resultou em melhora da função cognitiva. Uma avaliação de acompanhamento realizada sete a nove meses após o final do tratamento revelou que a função cognitiva permaneceu em um nível mais elevado do que antes do tratamento. 353 Outro estudo piloto concluiu que o α-GPC teve efeitos benéficos na função cognitiva após 15 dias de tratamento em pacientes que sofreram acidente vascular cerebral. 354

Relatórios de um ensaio clínico randomizado em andamento mostraram que o tratamento combinado com o inibidor de acetilcolinesterase donepezil mais α-GPC foi mais eficaz do que donepezil mais placebo na preservação da função cognitiva e comportamental em pacientes com doença de Alzheimer e lesão cerebrovascular após um ano 355 e dois anos, 356 e apatia reduzida, a perda de motivação associada à demência progressiva, após três anos. 357 O relatório mais recente desse estudo mostrou que o co-tratamento com esses dois agentes reduziu o comportamento relacionado ao Alzheimer e os transtornos de humor. 358

Fosfatidilserina

O cérebro tem uma alta concentração de fosfatidilserina, um fosfolipídeo que incorpora dois ácidos graxos e faz parte das membranas celulares e da mielina. A fosfatidilserina é necessária para todos os aspectos da função cognitiva, bem como para o controle do sistema nervoso sobre a função motora. O envelhecimento está associado à deterioração da estrutura e química do cérebro, que pode ser afetada pela suplementação de fosfatidilserina. 359.360

Os primeiros ensaios clínicos usando fosfatidilserina extraída de tecido cerebral bovino mostraram benefícios cognitivos promissores em indivíduos idosos 361.362 ; no entanto, questões de segurança relativas a esta fonte de fosfatidilserina levaram à sua retirada do mercado. A fosfatidilserina também pode ser extraída da soja. A fosfatidilserina de soja, na dose de 300 mg por dia, demonstrou em estudos não controlados melhorar o desempenho cognitivo em alguns indivíduos mais velhos com problemas de memória. 363.364

Fosfatidilserina bovina difere da fosfatidilserina de soja em seu perfil de ácidos graxos: de origem bovina contém o ácido graxo ômega-3 DHA, enquanto de origem de soja não. Uma fosfatidilserina de origem marinha complexada com os ácidos graxos ômega-3 EPA e DHA demonstrou ser segura e pode ter efeitos positivos na cognição em adultos mais velhos. 365 Em um ensaio aberto em oito voluntários de 60 anos de idade ou mais com queixas subjetivas de memória, 300 mg por dia de fosfatidilserina com EPA e DHA por seis semanas melhorou o desempenho em um teste de memória de curto prazo. 366Um ensaio clínico randomizado em 157 participantes com queixas subjetivas de memória comparou os efeitos de 300 mg por dia de fosfatidilserina marinha com o placebo. Ao final de 15 semanas, aqueles que receberam fosfatidilserina tiveram um desempenho melhor em um teste de memória de curto prazo, e o efeito foi mais forte naqueles com a melhor função cognitiva basal. 367 O ensaio continuou por mais 15 semanas com todos os participantes recebendo 100 mg por dia do suplemento de fosfatidilserina; aqueles que já estavam recebendo o suplemento mantiveram seus ganhos cognitivos e aqueles que receberam placebo apresentaram melhora da função cognitiva. 360

Colostrinina (Complexo Polipeptídico Rico em Prolina)

O colostro, o primeiro leite produzido pelas mamas após o parto, é bem conhecido por seus altos níveis de anticorpos e outros fatores com efeitos imunativadores. 368.369 Resultados de estudos pré-clínicos e clínicos sugerem que a colostrinina, um complexo polipeptídico rico em prolina encontrado no colostro, pode ajudar a prevenir a progressão do declínio cognitivo, particularmente em pessoas com doença de Alzheimer. 370.371 Vários estudos encontraram uma série de possíveis mecanismos para os efeitos benéficos da colostrinina, incluindo a modulação da atividade imunológica, prevenção do estresse oxidativo e dano oxidativo ao DNA, redução da inflamação, inibição da superprodução de óxido nítrico e diminuição da disfunção mitocondrial relacionada à idade. 372-376

Um ensaio clínico randomizado comparou a colostrinina ao placebo em 105 indivíduos com doença de Alzheimer leve a moderada. O grupo de colostrinina recebeu 100 mcg de colostrinina em dias alternados por três semanas, seguido por duas semanas sem tratamento, por três ciclos de 5 semanas. Após o primeiro período de 15 semanas, todos os indivíduos receberam colostrinina por um segundo período de 15 semanas. O tratamento com colostrinina teve um efeito estabilizador na função cognitiva e na capacidade de realizar atividades da vida diária, e os participantes com perdas cognitivas leves responderam melhor ao tratamento do que aqueles com perdas mais avançadas. 377 Outro estudo usou o mesmo esquema de dosagem por 16 a 28 meses em 33 pacientes com doença de Alzheimer e descobriu que resultou na estabilização ou melhora do estado de saúde.378 Um ensaio clínico anterior incluiu 46 pacientes com doença de Alzheimer leve a moderada. Eles foram designados para receber 100 mcg de colostrinina, 100 mcg de selênio ou placebo em ciclos de 3 semanas, seguidos por 2 semanas sem tratamento, por um ano. Oito dos 15 pacientes tratados com colostrinina apresentaram melhora e os outros sete não tiveram alteração em sua condição; em contraste, nenhum dos pacientes nos grupos de selênio ou placebo melhorou, e alguns pioraram. 379 Estudos relataram efeitos colaterais leves que se resolvem rapidamente em alguns pacientes tratados com colostrinina. 378.379

Vinpocetina

A vinpocetina, também conhecida como Cavinton, é um derivado sintético de um alcalóide da caramujo ( Vinca minor ). A vinpocetina demonstrou efeitos neuroprotetores, como alteração da sinalização inflamatória, redução do estresse oxidativo, melhoria da produção de energia celular, inibição do espessamento das paredes dos vasos sanguíneos, dilatação dos vasos sanguíneos cerebrais e, possivelmente, prevenção da formação de placa aterosclerótica. 380-383

Em um estudo controlado com placebo em 26 pacientes que sofreram múltiplos derrames, a vinpocetina preveniu a deterioração em um teste de função cognitiva após três meses. 384 Outros estudos usando vinpocetina oral observaram sua capacidade de melhorar o desempenho cognitivo em pacientes com comprometimento cognitivo leve, bem como insuficiência cerebrovascular. 385.386 Nota: Mulheres que estão grávidas ou podem engravidar não devem usar vinpocetina.

Lítio

O lítio é um mineral usado em altas doses como estabilizador do humor, principalmente em pacientes com transtorno bipolar. 387.388 O lítio está naturalmente presente em pequenas quantidades na água potável, e a maior ocorrência de lítio na água potável foi correlacionada com taxas mais baixas de demência e transtornos psiquiátricos em estudos populacionais. 389.390 Um crescente corpo de evidências pré-clínicas sugere que o lítio pode ter efeitos neuroprotetores por meio de sua capacidade de prevenir danos neuronais oxidativos e inflamatórios, aumentar a neuroplasticidade, modular o metabolismo de proteínas e regular os ritmos circadianos e a atividade do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA). 387.388.391-393Além disso, pesquisas em animais e em laboratório sugerem que o tratamento crônico com baixa dose de lítio pode aumentar a produção neuronal de BDNF. 394-396

Uma meta-análise de três ensaios clínicos, incluindo um total combinado de 222 indivíduos, concluiu que a terapia com lítio pode ser benéfica em indivíduos com comprometimento cognitivo leve e doença de Alzheimer. 397 Devido ao potencial substancial do lítio para toxicidade em doses mais altas, 388 a terapia com microdose é especialmente atraente. Em um ensaio, os pacientes com doença de Alzheimer tratados com lítio, em uma microdose de 300 mcg por dia, tiveram menos declínio cognitivo do que os pacientes não tratados. A diferença na função cognitiva foi significativa após três meses e aumentou progressivamente durante o período de 15 meses de teste. 398Foi demonstrado que a microdose de lítio em ratos predispostos à patologia do tipo Alzheimer reduz o estresse oxidativo, a neuroinflamação e o acúmulo anormal de proteínas, além de promover a regeneração neuronal e prevenir a perda de memória. 399.400

Cacau

O cacau é feito das sementes da árvore do cacau, Theobroma cacao . O cacau tem altas concentrações de polifenóis que eliminam os radicais livres, chamados de flavonóis. Evidências crescentes sugerem que o cacau e seus flavonóides podem melhorar a função vascular, promover o fluxo sanguíneo cerebrovascular e fortalecer a função cognitiva. 401.402 Os resultados de um estudo de laboratório sugerem que o cacau também pode inibir a agregação de β-amilóide. 403 Além disso, a cafeína, as catequinas e outros constituintes do cacau podem contribuir para seus benefícios na saúde do cérebro. 404

Examinando dados de 2.056 participantes do Estudo para Idosos sobre Nutrição e Risco Cardiovascular na Espanha, os pesquisadores observaram que o consumo diário de 10 gramas (0,35 gramas, cerca de uma polegada quadrada) ou mais de chocolate amargo no ano anterior estava associado a uma melhora cognitiva desempenho e menor risco de comprometimento cognitivo leve em comparação com não comer chocolate amargo. 405 Outro estudo em 531 indivíduos, com 65 anos ou mais, descobriu que o consumo de chocolate estava correlacionado com um risco reduzido de declínio cognitivo durante aproximadamente quatro anos de monitoramento em pessoas com baixa ingestão de cafeína (menos de 75 mg por dia; aproximadamente a quantidade em um Xícara de café ou duas xícaras de chá). 406

Em um ensaio clínico randomizado com 40 idosos saudáveis, tomar uma bebida de cacau com 494 mg de flavonóides uma vez ao dia por 12 semanas aumentou os níveis sanguíneos de BDNF e melhorou a função cognitiva. 407 Um ensaio clínico randomizado de oito semanas comparou os efeitos de bebidas suplementares que fornecem diferentes quantidades de flavonóides de cacau em 90 idosos cognitivamente normais. No final do teste, o desempenho cognitivo em alguns testes melhorou naqueles que receberam 993 mg de flavonóides de cacau por dia em comparação com quantidades mais baixas. Além disso, aqueles que receberam 993 mg e 520 mg tiveram melhorias na resistência à insulina, pressão arterial e peroxidação lipídica (uma medida de estresse oxidativo) em comparação com aqueles que receberam 48 mg por dia. 408Em um ensaio clínico randomizado e controlado de três meses em adultos mais velhos saudáveis, a ingestão de uma dieta rica em cacau melhorou a função regional do cérebro, bem como o desempenho cognitivo. 409

Extrato de hortelã

A hortelã ( Mentha spicata ) é uma erva aromática rica em polifenóis solúveis em água, muitos dos quais com propriedades antiinflamatórias e redutoras de radicais livres. O ácido rosmarínico e seus derivados geralmente constituem a maior proporção dos polifenóis da hortelã. 410

O ácido rosmarínico tem demonstrado efeitos neuroprotetores, como redução da neuroinflamação e estresse oxidativo cerebral e prevenção do declínio cognitivo induzido por β-amilóide, em modelos de laboratório. 411.412 O ácido rosmarínico também parece inibir uma enzima envolvida na patologia da proteína tau. 413 Além disso, descobriu-se que o extrato de hortelã inibe a enzima acetilcolinesterase, uma ação que pode aumentar os níveis de acetilcolina e, assim, apoiar o aprendizado, a memória e o humor. 410

Em um estudo randomizado controlado por placebo, 90 indivíduos com comprometimento de memória relacionado à idade receberam 900 mg, 600 mg ou 0 mg (placebo) por dia de um extrato de hortelã com alto teor de ácido rosmarínico por 90 dias. Aqueles que receberam 900 mg tiveram melhor desempenho em testes de memória e relataram melhora na capacidade de adormecer em comparação com aqueles que receberam placebo. 414 Em um estudo piloto em 11 indivíduos com comprometimento leve de memória autorreferido, 30 dias de tratamento com 900 mg por dia de um extrato de hortelã com alto teor de ácido rosmarínico resultaram em melhor desempenho em testes de raciocínio, atenção e concentração. Mesmo a administração de curto prazo resultou em melhorias na atenção e concentração que foram observadas dentro de 2–4 horas. 415

Extrato de aveia verde

A aveia (Avena sativa) é um grão de cereal com muitos compostos ativos. 416.417 Um extrato de aveia verde selvagem demonstrou inibir uma enzima chamada monoamina oxidase-B (MAO-B). 416 A atividade da MAO-B, que metaboliza a dopamina, aumenta com a idade, diminuindo os níveis de dopamina e possivelmente causando estresse oxidativo e disfunção mitocondrial e acelerando o envelhecimento dos tecidos. 418.419 O bloqueio da MAO-B ajuda a normalizar os níveis de dopamina, o que pode reduzir o estresse oxidativo e melhorar aspectos da cognição e da memória. 419.420 Extrato de aveia verde selvagem também foi encontrado para dilatar os vasos sanguíneos cerebrais e inibir outra enzima chamada fosfodiesterase-4, 421 , um efeito que pode retardar o declínio cognitivo relacionado à idade.422.423

Em adultos saudáveis, 1.500 mg de extrato de aveia verde selvagem aumentou o fluxo sanguíneo arterial em pouco mais de 40% em comparação com o placebo. 424 Em adultos saudáveis ​​de meia-idade, uma única dose de 800 mg de extrato de aveia verde selvagem melhorou o desempenho em testes de atenção, memória retardada, memória e função executiva. 425 Em pacientes com problemas cognitivos leves relacionados à idade, 1.600 mg de extrato de aveia verde selvagem melhorou o desempenho em um teste que mede a atenção, concentração e capacidade de se concentrar em uma tarefa. 426

Juba de leão

A juba de leão ( Hericium erinaceus ) é um cogumelo medicinal e culinário da Ásia. Demonstrou-se que os extratos têm efeitos antiinflamatórios e redutores do estresse oxidativo, e relatou-se que o consumo da crina de Leão está associado a propriedades neuroprotetoras, pró-cognitivas, antienvelhecimento e antidepressivas, entre outros benefícios à saúde. 427 Em um ensaio clínico randomizado em 30 indivíduos mais velhos com comprometimento cognitivo leve, o tratamento diário com 3.000 mg de juba de leão em pó por 16 semanas resultou em melhora da função cognitiva em relação ao placebo. 428 Em pesquisas com animais, a juba de leão melhorou a função neuronal e melhorou o desempenho da memória em camundongos saudáveis ​​do tipo selvagem. 429 Extratos de juba de leão também foram encontrados para estimular o fator de crescimento neuronal e a formação de novos neurônios, bem como diminuir a placa β-amilóide e a inflamação induzida por amilóide, em modelos de camundongo da doença de Alzheimer. 430.431

Pirroloquinolina quinona

A pirroloquinolina quinona, ou PQQ, é um composto vital que apóia o crescimento e o desenvolvimento. 432 O PQQ desempenha um papel crítico nas reações bioquímicas de oxidação-redução (ou redox), nas quais os elétrons são dados por moléculas doadoras e absorvidos pelas moléculas receptoras. As reações redox são fundamentais para praticamente todos os processos celulares. 432.433 Pesquisas pré-clínicas sugerem que o aumento dos níveis de PQQ pode melhorar o número e a função mitocondrial, reduzir a inflamação sistêmica e cerebral, aumentar a longevidade celular, proteger contra neurotoxinas e possivelmente melhorar a saúde neurológica e cardiovascular. 433.434.435-439 Vários estudos também mostram que o PQQ pode prevenir o acúmulo de β-amilóide. 440-443Além disso, descobriu-se que o PQQ estimula a produção de uma proteína chamada fator de crescimento do nervo, 444-446 , promove a regeneração das células nervosas, 447.448 e preserva a função cognitiva em animais de laboratório. 449

Os resultados da pesquisa sugerem que o PQQ pode melhorar a função cognitiva, aumentando o fluxo sanguíneo cerebral regional e o uso de oxigênio. Em um estudo controlado em 41 idosos saudáveis, 20 mg de PQQ por dia durante 12 semanas resultou em aumento do fluxo sanguíneo cerebral e diminuição mais lenta do desempenho cognitivo em comparação com o placebo. Além disso, os participantes com a função cognitiva mais baixa no início do ensaio exibiram melhora em um aspecto da função cognitiva no final do ensaio. 450 Outro estudo observou de forma semelhante que tomar 20 mg de PQQ diariamente durante 12 semanas aumentou o fluxo sanguíneo cerebral regional e a utilização de oxigênio em indivíduos saudáveis. 451

Ribosídeo de nicotinamida

O ribosídeo de nicotinamida é uma forma de vitamina B3. Como outras formas de B3 (nicotinamida e ácido nicotínico), o ribosídeo de nicotinamida é um precursor do dinucleotídeo de adenina nicotinamida (NAD + ) no corpo. 452.453 NAD + é um cofator universal que desempenha um papel crítico nas reações bioquímicas de oxidação-redução (redox), por meio das quais é convertido em sua forma reduzida, NADH. As reações redox são importantes na produção de energia celular nas mitocôndrias. Além disso, o NAD + parece participar na regulação de enzimas que governam uma série de funções celulares, incluindo expressão gênica, metabolismo, reparo de DNA, apoptose (morte celular programada) e envelhecimento. 454-456

O envelhecimento está associado à diminuição da produção de NAD + , e uma diminuição da razão NAD + / NADH foi correlacionada com disfunção mitocondrial e distúrbios metabólicos e relacionados à idade, como declínio cognitivo e demência, diabetes, obesidade, doença hepática gordurosa não alcoólica, doença cardiovascular , e alguns cânceres. 452.457-459 Acredita-se que o aumento da disponibilidade de NAD + possa contribuir para retardar o processo de envelhecimento e prevenir doenças relacionadas ao envelhecimento. 457.460

Em voluntários idosos saudáveis, 250 mg por dia e 500 mg por dia do precursor NAD + ribosídeo de nicotinamida aumentaram os níveis sanguíneos de NAD + de forma segura e dependente da dose após quatro semanas. 461 Em camundongos, descobriu-se que a administração oral de ribosídeo de nicotinamida aumenta os níveis cerebrais de NAD + e melhora a função cognitiva, 462 aumenta a neuroplasticidade e reduz o dano neuronal induzido pela proteína tau. 463 Evidências adicionais de estudos em animais sugerem que a terapia com NAD + pode estimular a atividade mitocondrial, manter o potencial regenerativo das células-tronco e estender a vida útil. 464.465

Coenzima Q10

A coenzima Q10 (CoQ10) desempenha um papel essencial na produção de energia mitocondrial. A CoQ10 demonstrou efeitos neuroprotetores que podem ser mediados por meio do aumento da função mitocondrial e da modulação das células microgliais, as células imunológicas do cérebro que medeiam a neuroinflamação. 466.467 Níveis sanguíneos mais baixos de CoQ10 foram correlacionados com aumento do risco de demência incapacitante em indivíduos mais velhos 468 e pior função cognitiva em pacientes com insuficiência cardíaca. 469 Evidências pré-clínicas sugerem que a CoQ10 pode retardar o declínio cognitivo em pacientes com doenças neurodegenerativas como Huntington, Parkinson e doença de Alzheimer. 470-472

Ashwagandha

Withania somnifera , mais comumente conhecida como ashwagandha, é uma planta que tem sido usada na medicina ayurvédica há séculos. Os extratos de plantas e raízes de ashwagandha contêm vários compostos bioativos com propriedades antioxidantes, antiinflamatórias e imunoestimulantes. 473 Modelos celulares e animais mostram que extratos de ashwagandha e compostos relacionados resgatam células neuronais de danos químicos e inflamação por meio de múltiplas vias de sinalização, protegendo neurônios de processos neurodegenerativos que tipificam condições, incluindo doenças de Alzheimer, Parkinson e Huntington. 474

Em estudos humanos, o extrato de ashwagandha também demonstrou melhorar a memória e a função cognitiva. Em um estudo duplo-cego controlado por placebo, 50 adultos foram aleatoriamente designados para receber extrato de raiz de ashwagandha (300 mg duas vezes ao dia) ou placebo por oito semanas. Ashwagandha foi associada a melhorias estatisticamente significativas na memória geral e de curto prazo, função executiva, atenção sustentada e velocidade de processamento de informações. 475 Além disso, em um ensaio clínico randomizado com 53 pessoas com transtorno bipolar, o uso adjuvante de 500 mg por dia de extrato de ashwagandha resultou em melhorias na memória de trabalho auditivo-verbal, tempo de reação e cognição social. 476

Numerosos estudos em uma variedade de modelos demonstraram que ashwagandha exerce efeitos neuroprotetores. 474 Por exemplo, em camundongos expostos a uma substância neurotóxica, ashwagandha reverteu o dano aos receptores de neurotransmissores NMDA, que são importantes para o aprendizado e a memória (receptores NMDA). 477 A injeção de extrato de ashwagandha em ratos demonstrou prevenir o declínio cognitivo causado por uma neurotoxina. 478 A melhoria das defesas contra o estresse oxidativo é um mecanismo que pode contribuir para a atividade neuroprotetora de ashwagandha.

Um dos compostos ativos encontrados no extrato de ashwagandha é withanone. A administração de withanone a ratos por três semanas demonstrou melhorar significativamente as habilidades cognitivas ao diminuir os níveis de moléculas inflamatórias. No mesmo estudo, a withanone demonstrou inibir a β-amilóide, uma proteína implicada no desenvolvimento da doença de Alzheimer. 479

Gotu kola

Gotu kola ( Centella asiatica ), uma planta folhosa historicamente usada na medicina tradicional no sudeste da Ásia, é valorizada por suas altas concentrações de vários nutrientes benéficos, incluindo triterpenóides, carotenóides, vitaminas B e C, minerais e outros fitonutrientes. 488 Um ingrediente ativo chave encontrado na cola de gotu é o ácido asiático, um triterpeno que estudos pré-clínicos sugerem que pode prevenir o declínio cognitivo causado por alguns medicamentos e também modular a neurotransmissão, entre outros efeitos cognitivos e neurais benéficos. 489-492 Muitas preparações de gotu kola são padronizadas em asiaticosides, que são metabolizados em ácido asiático no corpo. 493

Estudos pré-clínicos demonstraram que a gotu kola pode reduzir os marcadores de estresse oxidativo, o que pode, por sua vez, melhorar a saúde neuronal. 494-496 Além disso, foi demonstrado que a gotu- cola diminui os níveis de acetilcolinesterase no hipocampo e no córtex cerebral de ratos a uma taxa comparável à do donepezila, um inibidor farmacológico da acetilcolinesterase. 495.497 A acetilcolinesterase é uma enzima que decompõe a acetilcolina, que é um importante neurotransmissor. Níveis reduzidos de acetilcolina têm sido associados ao declínio cognitivo relacionado à idade e à doença de Alzheimer. 495

Em um modelo de camundongo com doença de Alzheimer, o extrato de água de gotu kola demonstrou melhorar a memória de maneira dose-dependente. Além disso, os marcadores de densidade neural foram aumentados em regiões do cérebro que influenciam o processamento de informações (ou seja, o hipocampo e o córtex pré-frontal). 494 Entre os ratos mais velhos, o extrato de água de gotu kola demonstrou melhorar o desempenho em um teste que mede o aprendizado espacial e a memória. 498

Em um estudo com 28 voluntários idosos saudáveis, 250–750 mg de extrato de gotu kola diariamente por dois meses melhorou a memória de trabalho e o humor autoavaliado. 499 Em uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos randomizados em humanos, os pesquisadores relataram que os produtos de gotu kola não melhoraram significativamente os domínios da função cognitiva em comparação com o placebo; no entanto, gotu kola melhorou o humor e o estado de alerta, e nenhum evento adverso foi relatado. São necessárias 500 investigações adicionais sobre a gotu kola em humanos.

Carotenóides

Os carotenóides são compostos orgânicos fortemente pigmentados encontrados em algas, plantas, fungos e muitas bactérias. Os carotenóides podem ser classificados como xantofilas (por exemplo, luteína e zeaxantina) ou carotenos (por exemplo, β-caroteno e licopeno). Cerca de 50 tipos diferentes de carotenóides foram encontrados em frutas e vegetais consumidos por humanos, e cerca de 20 carotenóides são encontrados em tecidos e sangue humanos. 501

Concentrações séricas e retinais mais altas de luteína e zeaxantina foram associadas a melhorias em vários biomarcadores de inflamação e medidas de cognição e neurotransmissão. 501 Estudos de neuroimagem revelaram que adultos mais velhos com concentrações mais altas de luteína e zeaxantina aumentaram a integridade da substância branca, particularmente em regiões do cérebro que são vulneráveis ​​a mudanças relacionadas à idade. 502 Carotenóides também mostraram reduzir a sinalização inflamatória, diminuindo os níveis circulantes de citocinas e outras moléculas pró-inflamatórias. Além disso, os carotenóides protegem as células do estresse oxidativo, possivelmente retardando o declínio cognitivo ao prevenir o dano às células neuronais. 501

Existem muitas evidências que apóiam o papel dos carotenóides no desempenho cognitivo. Com base nos resultados do National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) de 2011-2014, a ingestão alimentar mais elevada de luteína e zeaxantina foi associada a melhores pontuações em todos os testes de aprendizagem e memória em participantes com 60 anos ou mais, sugerindo que a luteína e a zeaxantina podem ajudar a prevenir ou declínio cognitivo lento relacionado à idade. 503 Em contraste, a baixa ingestão de caroteno, entre outros nutrientes, foi significativamente correlacionada com um risco aumentado de declínio cognitivo em uma população idosa. 504Além disso, concentrações séricas e retinais mais altas de luteína e zeaxantina foram associadas a um melhor processamento visual-espacial e tomada de decisão. Durante as tarefas de processamento e tomada de decisão, a ressonância magnética funcional (fMRI) mostrou eficiência neural melhorada em participantes que tiveram um melhor desempenho nas tarefas e que tinham níveis mais elevados de luteína e zeaxantina. 505 Finalmente, os efeitos dos carotenóides dietéticos foram avaliados em quase 50.000 enfermeiras. A função cognitiva subjetiva autorrelatada, avaliada de 2012 a 2014, foi significativamente associada ao consumo de carotenóides na dieta durante as 3 décadas anteriores (1984 a 2006). Enfermeiros que consumiram as menores quantidades de carotenóides tiveram risco 33% maior de função cognitiva deficiente do que aqueles que consumiram as maiores quantidades. 506

Em um ensaio clínico randomizado, 80 adultos com idade entre 65 e 92 anos receberam 12 mg de luteína e zeaxantina ou placebo por 12 meses. Os neurônios no córtex, que é crítico para a cognição de ordem superior, foram significativamente mais responsivos aos estímulos visuais em participantes com níveis mais elevados de luteína e zeaxantina em comparação com aqueles com níveis baixos, sugerindo memória visual melhorada e velocidades de processamento. 507 Além disso, em um ensaio controlado por placebo de 91 participantes (idade média de 45 anos) com baixos níveis de pigmento macular, a suplementação diária com 10 mg de luteína, 10 mg de meso-zeaxantina e 2 mg de zeaxantina por 12 meses melhorou significativamente a memória. 508Finalmente, em um estudo controlado por placebo com 62 adultos mais velhos (idade média de 73,7 anos), a suplementação com 12 mg de luteína e zeaxantina por 12 meses foi associada a um aumento significativo na atenção complexa e flexibilidade cognitiva. 509

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